חדשות

חוקרים מאוניברסיטת תל אביב חשפו חוקים שמכתיבים הורשה אפיגנטית, כלומר הורשה שלא דרך שינויים ברצף ה-DNA, לאורך הדורות. את המחקר, שהתפרסם בסוף השבוע בכתב העת החשוב Cell, הוביל ד"ר עודד רכבי מהמחלקה לנוירוביולוגיה בפקולטה למדעי החיים ומבית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב, יחד עם תלמידתו לאה חורי-זאבי.

"יצורים חיים מגיבים לסביבתם על ידי שינויים אפיגנטיים", מסביר ד"ר רכבי, "כלומר שינויים שאינם שינויים ברצפי ה-DNA עצמם. שלא כמו שינויים גנטיים, שהם שינויים קבועים, שינויים אפיגנטיים הם פלסטיים ודינמיים. כך, לדוגמא, בתגובה לאתגרים סביבתיים, מולקולות בשם small RNA יכולות לחסום ביטוי של גנים מסוימים ב-DNA עוד במהלך החיים של האורגניזם הבודד. רוב התגובות האפיגנטיות הללו נמחקות בתאי המין, בתהליך שנקרא תכנות מחדש (Reprograming). בגלל המחיקה הזאת של הזיכרון האפיגנטי, אימון שלנו בחדר הכושר היום לא יגרום לילדינו להיות חזקים יותר".

חמישים שנה לפני דרווין, ז'אן-בפטיסט לאמארק ניסח תיאורה של אבולוציה לפיה תגובות לסביבה יכולות לעבור מדור לדור, אבל כשל בזיהוי המנגנון, בין היתר כי התעלם מאותו תכנות מחדש בתאי המין. לאמארק סבר בטעות שלג'ירף יש צוואר ארוך מאחר שאבותיו מתחו את הצוואר כדי להגיע לעלים הגבוהים, מאמצים שנשאו פרי אצל הצאצאים שנולדו עם צוואר ארוך יותר. ולמרות שראייה פשטנית זו הוכחה כשגויה, גילויים חדשים בשנים האחרונות מצביעים על כך שהורשה אפיגנטית קיימת, והיא מתווכת על ידי העברת מולקולות מסוג small RNA מדור לדור.

מידע נרכש שעובר בתורשה

מעבדתו של ד"ר רכבי הוכיחה בעבר שתולעים מורישות לצאצאיהן מולקולות small RNA, אשר מכילות מידע לגבי סביבת ההורים וכך עוזרות בהישרדות הדור הבא. התולעים במעבדתו של ד"ר רכבי ירשו מידע לגבי הידבקות בווירוסים והמצב התזונתי של הוריהן. צוותו של ד"ר רכבי גם היה הראשון להראות שאנזימים ספציפיים, בשם RdRPs, מאפשרים העתקה והגברה של מולקולות ה-small RNA שעוברות מדור לדור, כך שהתגובה האפיגנטית אינה "נשכחת" במרוצת הדורות, אלא מתעוררת מחדש שוב ושוב בזכות האנזימים האלה.

עם זאת, עד היום לא היה ידוע למה רוב התגובות האפיגנטיות מורשות במספר מועט של דורות, בדרך כלל שלושה עד חמישה – צוואר הבקבוק של ההורשה האפיגנטית. ההנחה הייתה שהתגובות האפיגנטיות פשוט נהרסות עם הזמן, בתהליך של דילול. הנחה זו לא לקחה בחשבון את האפשרות שגם התהליך האפיגנטי מבוקר. באופן דומה, עד להכרת הקהילה המדעית בעבודתו פורצת הדרך של הנזיר גרגור מנדל בראשית המאה ה-20, אותו דילול של תכונות ההורים היה ההסבר המקובל, והשגוי, להורשה הגנטית. במחקרם החדש הדגימו ד"ר רכבי וצוותו שישנם חוקים המכתיבים אילו תגובות אפיגנטיות "ייזכרו" ואילו "יישכחו" על ידי הצאצאים – ולכמה דורות.

"גילינו תהליך אקטיבי, מנגנון הורשה אפיגנטי שאפשר להפעיל אותו ואפשר לכבות אותו", אומרת לאה חורי-זאבי, סטודנטית מהמעבדה של ד"ר רכבי ושותפה למחקר החדש. "אנחנו מתארים תהליך של היזון-חוזר בין מולקולות small RNA, שמווסתות את ביטוי הגנים ועוברות בתורשה, לבין אותם גנים שנדרשים כדי לייצר ולהעביר את ה-small RNA בין הדורות. ההיזון החוזר הזה קובע מתי זיכרון אפיגנטי יעבור בתורשה ומתי לא, ולכמה דורות. ברגע שבודדנו את הגנים הרלוונטיים, גנים שקראנו להם MOTEK genes, קיצור של MOdified Transgenerational Epigenetic Kinetics genes, אנחנו יכולים, למעשה, להתערב בקביעת משך ההורשה האפיגנטית".

לאפס את שעון העצר

החוקרים גילו שכאשר יוזמים בצורה מלאכותית תגובה אפיגטית מסוימת בתולעים, כלומר מבקרים את פעולתו של גן ספציפי, בעצם מאפסים את "שעון העצר" של מנגנון ההורשה האפיגנטית, כך שהתגובות האפיגנטיות המורשות אינן נשכחות כעבור שלושה עד חמישה דורות. על ידי הפעלה חוזרת ונשנית של המנגנון, ועל ידי הנדסה גנטית של קבוצת הגנים MOTEK, הצליחו החוקרים להכפיל את מספר הדורות שהושפעו מהתגובה האפיגנטית של הוריהם.

כעת צוותו של ד"ר רכבי מתכוון לבחון את מנגנוני ההורשה האפיגנטיים גם במינים אחרים. "יתכן שגם בקרב בני אדם חוקים דומים מווסתים הורשה אפיגנטית", מסביר ד"ר רכבי, "אבל ימים יגידו אם אלה בדיוק אותם מנגנונים שאנחנו זיהינו אצל התולעים. אם כן, פירושו של דבר בחינה מחדש של כל תהליך ההורשה. למשל, יכול להיות שאבחונים גנטיים של קבוצות סיכון למחלות שונות צריכים לכלול לא רק אנליזה גנומית, כלומר של רצפי ה-DNA, אלא גם אנליזה של מולקולות RNA מורשות. אלה יהיו חדשות טובות, כי כבר יש לנו רמזים מהמחקר הנוכחי על דרכים שבהן אפשר לבלום ולהמריץ הורשה אפיגנטית לאורך הדורות".

חוקרים באוניברסיטת תל אביב הנדסו לב ביוני בעל יכולות משופרות, הבנוי מתאי שריר לב, ביו-חומרים וננו-אלקטרוניקה, שמאפשר מעקב אונליין אחר הפעילות הלבבית, וכולל אלגוריתמים להתמודדות עם כשלים לבביים. מאחורי פריצת הדרך ההנדסית עומד צוות חוקרים בראשותו של ד"ר טל דביר מהמחלקות לביוטכנולוגיה, מדע והנדסת חומרים והמכון לננו-טכנולוגיה באוניברסיטת תל אביב. תוצאות המחקר פורץ הדרך התפרסמו בכתב העת היוקרתי Nature Materials.

מחלות לב הן גורם התמותה המוביל במדינות המערב, ומבין אלו אוטם שריר הלב הוא הנפוץ מכולן. התקף לב, או בשמו הרפואי: אוטם שריר הלב, קורה כשאחד מן העורקים הכליליים המזינים את הלב נחסם, ועקב כך חמצן לא מגיע לרקמת שריר הלב. תאי השריר המתים יוצרים רקמה צלקתית שלא מסוגלת עוד להתכווץ ולשלוח דם וחמצן אל שאר הגוף.

"הסטטיסטיקה אומרת ש-50% מאלה שעברו התקף לב חמור ימותו תוך 5 שנים מההתקף", אומר ד"ר טל דביר. "מה שאנחנו מנסים לעשות במעבדה שלנו זה לייצר תחליפי רקמות לאיברים פנימיים בכלל, ובפרט להנדס את רקמת שריר הלב. כיום, אם מישהו עובר התקף לב חמור, אין יותר מידי מה לעשות מלבד להשתיל בו לב חדש. מאחר שיש מחסור בתורמים, אנחנו במעבדה שלנו מנסים להנדס פתרונות חדשים ולבנות רקמות חדשות".

רקמה אנושית אחת חיה

ככלל, רקמות מורכבות מתאים ומהחומר החוץ-תאי, שמקשר בין התאים מבחינה כימית, מכנית וחשמלית. "בעצם, החומר החוץ-תאי הוא זה שהופך אוסף של תאים לרקמה מתפקדת", מסביר ד"ר דביר. "אנחנו במעבדה מנסים לשחזר את אותו חומר חוץ-תאי בצורה סינתטית. אנחנו לומדים את התכונות השונות של הרקמה הביולוגית, ואז פועלים בשיטה של הנדסה הפוכה. אנחנו לא סתם מהנדסים ביו-חומרים, אנחנו בודקים איך תאים שאנחנו זורעים על אותו ביו-חומר מתארגנים מחדש לידי רקמה: איך הם מתכווצים, איך הם מעבירים סיגנלים חשמליים וכך הלאה".

אלא שבהנדסת רקמת שריר לב מפולימרים סינתטיים יש כמה בעיות. אחת מהן היא המערכת החיסונית של החולה, שעלולה לדחות את ההשתלה. הפתרון שד"ר דביר ועמיתיו מצאו הוא להשתמש בביו-חומרים מהחולה עצמו. "מטבע הדברים, אין משהו מותאם יותר לחולה מאשר החומרים שלו עצמו. במקום ליצור אותם בצורה סינתטית, בעבר הצלחנו ליצור טלאי לב המבוססים על ביו-חומרים ותאי גזע המגיעים מהחולה. כך באפשרותנו לצור טלאי שריר לב עצמי לחלוטין".

מעקב אונליין אחר פעילות הלב

הפיתוח האחרון, והשאפתני ביותר, של ד"ר דביר והדוקטורנט רון פיינר הוא שילוב של רכיבים אלקטרוניים ברקמות המהונדסות. "הרעיון הוא לערוך מעקב אונליין אחר פעילות הלב בעזרת הננו-אלקטרוניקה, וכשצריך, לקצוב את פעילות הרקמה המהונדסת, ואפילו לשחרר תרופות בלחיצת כפתור בעזרת פולימרים מיוחדים שפיתחנו", אומר ד"ר דביר. "למשל, אם הרקמה מאותתת שיש דלקת, ניתן לשחרר תרופה אנטי-דלקתית. אם הרקמה מדווחת שקיים מחסור בחמצן, אנחנו יכולים לשחרר ביו-פקטורים שמושכים תאי גזע לבניית כלי דם נוספים. כל זה בזמן אמת. יושב לו החולה בבית ולא מרגיש טוב. הרופא מקבל ביפר, נכנס למחשב ורואה את מצב הלב. משם הוא מחליט על טיפול מרחוק.

רגולוציה עצמית במקום רופא צמוד

"למעשה, לאחר ההשתלה אנחנו כבר לא ממש צריכים את הרופא, כי הלב הביוני עושה רגולציה לעצמו. ניתן לכתוב לו תוכנה, קוד, שמורה לו כיצד לנהוג. לדוגמא, כאשר הרקמה המהונדסת מרגישה פחות משישים התכווצויות בדקה - היא מספקת את הסיגנל להתכווץ בתדירות הרצויה. לא צריך לחכות לרופא. הפיתוח הזה הוא פריצת דרך. כי עד עכשיו רקמות מלאכותיות כאלו, בכל תחום הנדסת הרקמות, לא היו מסוגלות לרגולציה עצמית. פה אנחנו מדברים על רקמה סייבורגית: שילוב של אלמנטים חיים ומכונה. זה משהו חי, לב ביוני. בשלב הבא ננסה את הטכנולוגיה שפיתחנו על בעלי חיים, כאשר המטרה היא להגיע לניסויים קליניים. כרגע התחלנו לעבוד במעבדה על הפרויקט השאפתני הבא: שימוש במדפסת תלת ממדית להדפסת לב ביוני שלם, הכולל עליות, חדרים, שסתומים וכלי דם. וגם אלקטרוניקה, כמובן".

סרטן בכלל וסרטן המעי הגס בפרט, נמנים על גורמי המוות המובילים של זמננו. רבים סבורים כי אורח החיים המודרני, המזון שאנו צורכים, שינויי האקלים ועוד, הם האחראים לעלייה הגדולה בשכיחות המחלה בעשורים האחרונים. חוקרים מבית הספר לרפואה ע"ש סאקלר באוניברסיטת תל אביב ניסו לברר האם גם אוכלוסיות קדומות, שחיו בסביבה שונה לחלוטין, נשאו מוטציות גנטיות המגבירות  את הנטיה לחלות במחלה, ואם כן, האם הן זהות לאלו של היום? הממצאים בהחלט מפתיעים.

ד"ר רינה רוזין-ארבספלד, פרופ' ישראל הרשקוביץ וד"ר אלה סקלן מבית הספר לרפואה הובילו את המחקר המרתק, שבוצע על ידי תלמידת התואר השני מיכל פלדמן. המחקר התפרסם החודש (פברואר 2016) בכתב העת PLOS ONE .

"למרות שכמעט ואין עדויות למחלת הסרטן באוכלוסיות עתיקות, הפכה המחלה לאחד מגורמי המוות העיקריים באוכלוסייה המודרנית," אומרת ד"ר רוזין-ארבספלד, שחוקרת שינויים גנטיים הקשורים להתפתחות סרטן המעי הגס. "לצערנו, על אף אינספור המחקרים המתנהלים באקדמיה ובתעשייה, והכסף הרב המושקע בנושא, טרם נמצאו פתרונות רפואיים יעילים למרבית סוגי הסרטן. חוקרים רבים, בחיפושיהם אחר רמז שיקדם את הבנתם, תוהים: האם הנטייה הגנטית לסרטן באה לידי ביטוי רק בעידן המודרני, העמוס במזהמים, כימיקלים, קרינה והורמונים? ואולי מתו אבותינו בגיל צעיר יותר מסיבות אחרות, ולא 'הספיקו' לפתח את המחלה, גם אם הייתה להם נטייה גנטית לכך?"

אינדיאנה ג'ונס, מאחוריך!

כדי לבחון את הסוגיה חברו ד"ר רוזין-ארבספלד וד"ר אלה סקלן מהמחלקה למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה קלינית לפרופ' ישראל הרשקוביץ מהמחלקה לאנטומיה ואנתרופולגיה בפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר. השלושה נסעו למוזיאון הטבע בבודפשט, המחזיק באוסף נדיר של מומיות בנות כ-300-200 שנה - רובן מכנסייה בעיירה ההונגרית Vác. "במשך מאות שנים נהגו הנוצרים באירופה לקבור את מתיהם בארונות במרתפי כנסיות," מסביר פרופ' הרשקוביץ. "במקרים מסוימים שררו במרתפים תנאים שגרמו לתהליך של מומיפיקציה טבעית – כלומר הגופות לא התפוררו, אלא התייבשו בתהליך איטי, והפכו עם הזמן למומיות. כך השתמרו הרקמות הרכות במצב טוב יחסית, וכיום ניתן לערוך בהן  מחקרים מסוגים שונים, כולל מחקר גנטי." החוקרים אספו דוגמאות מעשרים מומיות, ולקחו אותן למעבדה לחקר סרטן המעי הגס באוניברסיטת תל- אביב.

הפקת דנ"א ממומיות בנות 300

"בחרנו להתמקד בסרטן המעי הגס ובמוטציות הגורמות לו מאחר ומדובר במחלה נפוצה מאוד - הסרטן השלישי בשכיחותו בעולם, וגם מכיוון שיש לו רקע גנטי ברור, שמתאים מאוד לעבודה מחקרית," אומרת ד"ר רוזין-ארבספלד. "מרבית מקרי סרטן המעי הגס מתחילים בשינוי ספציפי בגן חשוב שנקרא APC. זהו השלב הראשוני ביותר בהפיכתו של תא בריא לסרטני. למעשה, ניתן להבחין במוטציה ב-APC כבר בפוליפים שפירים קטנים מאוד המתגלים ומוסרים בבדיקות קולונוסקופיה שגרתיות."

החוקרים הצליחו להפיק דנ"א משלוש מומיות. הם סרקו את הדוגמאות במעבדתה של ד"ר רוזין-ארבספלד, בחיפוש אחר שינויים גנטיים בגן APC, הקשורים להתפתחות סרטן המעי הגס. ואכן, באחת המומיות נמצאה מוטציה כזאת. ד"ר רוזין-ארבספלד מסבירה כי "הממצא שלנו מראה שאצל אותו אדם שחי לפני 300 שנה ויותר, החל תהליך גנטי שמוביל להתפתחות סרטן המעי הגס. סביר להניח שמותו נגרם על ידי גורם אחר, שכלל אינו קשור במחלה, זמן רב לפני שהייתה לסרטן הזדמנות להתפתח, אך השינוי הגנטי שעשוי היה להוביל להתפתחות הסרטן היה קיים בתאי גופו." עם זאת, חשוב לציין שמאחר והמוטציה נמצאה רק במומיה אחת, מדובר במחקר ראשוני, ויהיה צורך לבחון מספר גדול יותר של דוגמאות בכדי להגיע למסקנות ברורות.

"המחקר שלנו מספק מרכיב מרכזי שחסר על פי רוב בחשיבה הרפואית של ימינו – ממד הזמן," קובע  פרופ' הרשקוביץ. "התבוננות באבולוציה ובהתפתחות של מחלות מסייעת לנו להבין טוב יותר את הגורמים שמובילים להופעתן בפועל, ובהמשך גם למצוא להן פתרונות." כעת מבקשים החוקרים להרחיב את המחקר וליטול דוגמאות ממספר רב ככל האפשר של מומיות מתקופות שונות. "אם אכן תתגלינה מוטציות דומות בשכיחות גבוהה בשרידים מלפני מאות ואף אלפי שנים, נוכל לעקוב אחרי התפתחות ההיבט הגנטי של המחלה, ואף לזהות גורמים סביבתיים שעשויים להוות זרז לעלייה בשכיחותה," מסכמת ד"ר רוזין-ארבספלד.