חדשות

שלושת הגנים החדשים בודדו מצמחי בר קרובי משפחה של החיטה, שהם חלק מאוסף הזרעים ששמור בבנק הגנים על שם משפחות ליברמן ואוקינו במכון לחקר הדגניים בפקולטה למדעי החיים ע"ש ג'ורג' ס' וייז. שניים מהגנים מקנים לצמחים חיסון נגד מחלת חילדון הקנה, והם בודדו על ידי צוות מחקר בינלאומי, בהובלה של חוקרים מבריטניה. הגן השלישי בודד על ידי חוקרים מאוניברסיטת תל אביב, והוא מקנה לצמחים עמידות בפני שתי מחלות שונות: חילדון העלה וחילדון הפסים, שתי מחלות שהולכות ומחריפות בגלל עליית הטמפרטורות בעולם. לדברי פרופ' עמיר שרון, ראש המכון לחקר הדגניים, בידוד שלושת הגנים התאפשר הודות לפריצות דרך טכנולוגיות, שינוצלו לבידוד של גנים נוספים למגוון תכונות, כגון יבול גבוה ועמידות לפגעי אקלים, וישמשו לפיתוח זני חיטה עתירי יבול ועמידים למחלות, מזיקים ותנאי סביבה.

צוות חוקרי המכון מסביר כי החיטה מספקת כיום כ-20% מסך כל הקלוריות והחלבון שהאנושות צורכת, ועד 50% במקומות מסוימים בעולם. במהלך התירבות והטיפוח של החיטה, הצטמצם המגוון הגנטי של זני החיטה והם הפכו פגיעים למחלות, למזיקים ולפגעי אקלים. הצורך לייצר זני חיטה שיכולים לגדול בתנאי סביבה ומזג אוויר קיצוניים ולהתמודד עם מחלות ומזיקים הולך וגדל ככל שמחריף משבר האקלים. "כמו שכל אחד מאתנו נושא רק חלק קטן מהגנים של הסבים והסבתות שלו, כך החיטה התרבותית מכילה רק קומץ מסך כל המטען הגנטי של ההורים הקדמונים שלה. מאחר והחיטה נולדה באזור שלנו, צמחי הבר ממשפחת הדגניים שגדלים באזורנו הם ההורים הקדמונים של החיטה התרבותית ומכילים מגוון עשיר של תכונות, שדרושות כדי לטפח זני חיטה משופרים", מסביר פרופ' שרון.

"על ידי השתלת הגנים שבודדנו מצמח הבר בזני חיטה תרבותית, אפשר יהיה להקטין את הנזקים שגורמות המחלות ללא צורך בחומרי הדברה, ובכך לסייע להגדלת היבולים ולשמור על הסביבה"

לשפר תכונות גנטיות תוך עשירית מהזמן

"לאורך השנים אכן הועברו תכונות מצמחי בר לחיטה, אבל מרבית הפוטנציאל הגנטי עדיין לא נוצל, מאחר ובידוד של גן יחיד יכול היה לקחת למעלה מעשר שנים", אומר פרופ' שרון ומרחיב "לאחרונה היו מספר פריצות דרך, בעיקר התקדמות הטכנולוגיות של ריצוף גנומי ופיתוחים בתחום הביואינפורמטיקה, שבאמצעותם אנחנו יכולים היום לבודד גנים חדשים בתוך פחות משנה. כך, רק בשנה האחרונה בודדו מהחומר שלנו שלושת הגנים שמקנים עמידות נגד מחלות החילדון. על ידי השתלת הגנים שבודדנו מצמח הבר בזני חיטה תרבותית, אפשר יהיה להקטין את הנזקים שגורמות המחלות ללא צורך בחומרי הדברה, ובכך לסייע להגדלת היבולים ולשמור על הסביבה. בנוסף למחלות, אנחנו משתפים פעולה עם חוקרים בארץ ובעולם, שעובדים על בידוד של גנים לתכונות מעניינות נוספות מהחומר שלנו. כך למשל, בשיתוף פעולה עם חוקרים מאוניברסיטת באר שבע בודדו לאחרונה גנים מחיטת בר, שמקנה עמידות לחיטה נגד מזיקים, ואצלנו במכון זיהינו גן חדש מצמחי בני חיטה, שיכול להקנות עמידות ליובש".  

פרופ' שרון מוסיף כי במקביל לשיטות לבידוד גנים חדשים, חלה התקדמות גדולה בתחום הביוטכנולוגיה, ובפרט בטכנולוגיות של העברת גנים ועריכה גנומית. טכנולוגיות אלו מאפשרות לשתול גנים חדשים בצמחי תרבות, וכן לשנות את הגנים המקוריים של החיטה כדי להקנות להם תכונות חדשות. במכון הטמיעו את הטכנולוגיות החדשות והיום הם מציעים שירותים של טרנספורמציה ועריכה גנטית של חיטה גם לאוניברסיטאות אחרות ולחברות מסחריות.

האוצר שבכספת בנק הגנים

בתמיכת המדען הראשי של משרד החקלאות והמרכז הישראלי לעריכה גנומית בחקלאות, הוקם במכון לחקר הדגניים מרכז לטרנספורמציה ועריכה גנומית של חיטה. "זאת אבן דרך משמעותית, כי עד כה לא הייתה אפשרות לבצע טרנספורמציה יעילה של חיטה כאן בישראל. באמצעות הטכנולוגיה הזו אנו יכולים להעביר גנים חדשים, ולהשתמש בשיטות של עריכה גנומית כדי להעניק תכונות חדשות לחיטה. אנחנו מנצלים את המערכות שהקמנו כדי לקדם את המחקרים שנעשים במכון, וגם מסייעים לחברות וחוקרים ממוסדות אחרים בישראל, שזקוקים לטכנולוגיה הזו", אומר פרופ' שרון.

"בבנק הגנים שלנו יש היום למעלה מ 17,000 זרעים של 20 מינים שונים של דגני בר, שנאספו ברחבי ישראל במהלך חמישים השנים האחרונות. הייחודיות של האוסף היא במספר הגדול של מינים שהם קרובי משפחה של החיטה התרבותית, ובכך שחלק גדול של הצמחים נאספו בבתי גידול שכבר לא קיימים עקב הפיתוח העירוני המואץ שעברה ישראל. האוסף הזה הוא למעשה כספת של גנים שדרושים כדי לייצר זני חיטה עתירי יבול ובעלי כושר משופר להתמודדות עם האתגרים של שינויי האקלים. הטכנולוגיות החדשות הן המפתח לכספת: באמצעותן אנחנו יכולים כעת לאתר ושלוף את הגנים הדרושים במהירות ולהעביר אותם לחיטה", מסכם פרופ' שרון.

כעת, החוקרים מאוניברסיטת תל אביב ומאוניברסיטת ליסבון השתמשו בביואינפורמטיקה ובאנליזת מידע כדי למצוא חלופה קטנה וחכמה יותר לנוגדנים אלו. מאחורי הפיתוח פורץ הדרך עומד צוות בינלאומי של חוקרים בהובלת פרופ' רונית סצ'י-פאינרו, ראשת המרכז לחקר הביולוגיה של הסרטן וראשת המעבדה לחקר הסרטן וננו-רפואה בפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר של אוניברסיטת תל אביב, בשיתוף עם פרופ' הלנה פלורינדו ופרופ' ריטה גואדש מאוניברסיטת ליסבון. תוצאות המחקר התפרסמו בכתב העת Journal for ImmunoTherapy of Cancer.

טיפול בסרטן באמצעות מערכת החיסון

"ב-2018 הוענק פרס נובל לרפואה לג'יימס אליסון ולטסוקו הונג'ו על תרומתם לחקר האימונותרפיה, טיפול בסרטן באמצעות מערכת החיסון", מספרת פרופ' סצ'י-פאינרו. "הונג'ו גילה שתאי T של מערכת החיסון מפרישים חלבון בשם PD-1 המשבית את פעילותם על ידי קישור לחלבון PD-L1 המבוטא על תאי הסרטן. בעצם הקישור בין ה-PD-1 ל-PD-L1, התאים הסרטניים משתקים את תאי ה-T, ובכך מונעים מהם להרוג את תאי הסרטן. הונג'ו פיתח נוגדנים המנטרלים את ה-PD-1 או את ה-PD-L1 ומשחררים את תאי ה-T להילחם בצורה אפקטיבית בסרטן".

פרופ' סצ'י-פאינרו מוסיפה: "הפוסט-דוקטורנטית ד"ר ריטה אקורסיו התחילה מאלפי מבנים מולקולריים, ובעזרת מאגרי מידע ומודלים חישוביים שנקראים CADD, או computer-aided drug design, צמצמנו את רשימת המועמדים עד שהגענו למבנה הטוב ביותר."

"בשלב השני וידאנו בניסויים בחיות מודל שהונדסו עם תאי T אנושיים שהמולקולה הקטנה אכן מעכבת את התפתחות הגידול לא פחות טוב מהנוגדנים לאחר עיכוב ה-PD-L1. בנוסף, הדוקטורנטית סבינה פוצי תיקפה את יעילות המולקולה החדשה על מודלים תלת-ממדיים של מלנומה שיצרה במעבדה. צריך להבין שנוגדן הוא מולקולה ביולוגית, לא סינתטית, ולכן צריך תשתית מורכבת והרבה כסף כדי לייצר אותה. נוגדן כזה עולה היום לחולה בסביבות ה-300 אלף דולר לשנה של טיפולים. אנחנו פיתחנו מולקולה קטנה שיודעת לעכב את הקישור של ה-PD-1/PD-L1 ולהזכיר למערכת החיסון שהיא צריכה לתקוף את הסרטן. כבר סנתזנו את המולקולה הקטנה עם ציוד פשוט, בזמן קצר ובשבריר מהמחיר. יתרון אחר של המולקולה הקטנה הוא שסביר להניח שאפשר יהיה ליטול אותה בבית, דרך הפה, ולא באינפוזיה באשפוז".

קטנה ועוצמתית

נוסף על שיקולי הנגישות, מהניסויים שערכו החוקרים עולה כי המולקולה הקטנה שיפרה את ההפעלה של תאי מערכת החיסון בתוך גידולים מוצקים. "שטח הפנים של גידול סרטני מוצק הינו הטרוגני", מסבירה פרופ' סצ'י-פאינרו. "אם באזור מסוים של הגידול יש פחות כלי דם, הנוגדן לא יצליח להיכנס לאזור הזה של הגידול. מאחר שמולקולה קטנה עוברת בדיפוזיה, היא לא תלויה לחלוטין בכלי הדם של הגידול או בחדירות שלהם. אני מאמינה שבעתיד המולקולה הקטנה תהיה זמינה ותהפוך את הטיפול האימונולוגי לנגיש וליעיל לחולי סרטן".

המחקר נערך בהובלת הדוקטורנטית שירה קלורפלד-אוסלנדר ופרופ' ניצן צנזור מבית הספר למדעי הפסיכולוגיה וביה"ס סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב, בשיתוף עם פרופ' אילן דינשטיין וצוותו מאוניברסיטת בן גוריון. המחקר פורסם בכתב העת Current Biology.

פרופ' צנזור מסביר: "במעבדה שלי אנחנו מתמקדים בחקר למידה בבני אדם, וכבר היום אנחנו יודעים להגיד שחלק גדול מהלמידה לא קורה בתהליך האימון, אלא לאחר מכן - בתהליכי הטמעה וחיזוק של זיכרון המתרחשים 'אוף-ליין', למשל כאשר המוח שלנו במצב שינה. אלא ששיטות הלימוד הרגילות עדיין דוגלות בגישה לפיה אימון ממושך יותר שווה למידה טובה יותר: אם אתה רוצה לנגן על פסנתר, כדאי שתתאמן בכל יום שעות רבות בנגינה על הפסנתר עד שהנגינה תהפוך טבעית לך. אנחנו זיהינו מנגנון למידה חלופי שמשתמש ב'הבזקי זיכרון' – חשיפה קצרצרה למטלה שכבר נלמדה – כדי להטמיע ולהכליל את הכישורים שפותחו".

תוצאות מפתיעות ומעודדות במיוחד

במסגרת המחקר, צוות החוקרים בחן כ-30 נבדקים בוגרים עם אוטיזם בתפקוד גבוה שנתבקשו ללמוד מטלה ויזואלית (למשל – זיהוי כיוון של קווים המופיעים למספר אלפיות השנייה על המסך). אולם במקום לחזור על המטלה מדי יום, הנבדקים בקבוצת הניסוי המרכזית למדו את המטלה לעומק ביום הראשון, ובימים שלאחר מכן נחשפו לגירוי הוויזואלי למשך מספר שניות בלבד. במבחן התוצאה, למרות שהנבדקים למדו את המטלה במשך זמן מינימלי, ביצועיהם השתפרו משמעותית, בכ-20-25%, בדומה ללמידה רגילה מרובת חזרות ובדומה להישגים של נבדקים ללא אוטיזם.

זאת ועוד, גם כאשר הוצגה בפניהם מטלה בתנאים חדשים, שלא נלמדו (לדוגמא כאשר הגירוי הנלמד הוא במיקום חדש), הנבדקים שלמדו בשיטת הבזקי הזיכרון הציגו ביצועים משופרים מאשר הנבדקים בקבוצת הביקורת – כלומר הם ידעו להכליל את הכישורים שנלמדו במטלה הראשונה. ההצלחה של הנבדקים להכליל את הלמידה לתנאים אחרים נחשבת משמעותית למדי, כיוון שמדובר בכישורים שבהם אנשים עם אוטיזם מתקשים מאוד.

"כבר במחקרים קודמים הוכחנו שאפשר לשפר תהליכים של הטמעת למידה באמצעות הבזקי זיכרון", אומר פרופ' צנזור. "הראינו שאין צורך בזמן תרגול ממושך על מנת להטמיע את המטלה – מספיק להבזיק אותה לכמה שניות בודדות כדי לעורר את הרשת המוחית הרלוונטית, והמוח כבר יטמיע לבד את החומר. במקרה הזה בדקנו אנשים עם אוטיזם. לאוכלוסיות עם אוטיזם קיימים לעיתים קשיים בלמידה חזרתית ובהכללתה, כלומר להשתמש בכלים שנלמדו גם במטלות חדשות. באמצעות הבזקים קצרים של הגירוי הוויזואלי במטלה שנלמדה, הצלחנו לייצר למידה שהיא זהה ללמידה הרפטטיבית מבחינת היעילות שלה – כלומר קיצרנו משמעותית את זמן הלמידה. והערך המוסף הוא יכולת ההכללה: הנבדקים ביצעו מטלה בתנאים חדשים כאילו שהם למדו אותה בצורה מלאה".

לדברי פרופ' צנזור, לשיטה החדשה עשויות להיות השלכות פוטנציאליות משמעותיות – במגוון רב של תחומים. "המחקר החדש יכול לסלול את הדרך ללמידה משמעותית יותר של אוכלוסיות עם אוטיזם, במגוון רחב של מטלות. בנוסף, השיטה עשויה לסייע בשיקום אחרי פגיעות נוירולוגיות, כלומר באימון המוח לייצר מחדש את הקשרים שנפגעו, באמצעות אימון מקוצר".

התגלית המדעית התאפשרה במסגרת מחקר שבחן את דינמיקת ההתפשטות של חבילות גלים מחזורית בגלי כבידה משטחיים על פני מים, על ידי מדידת ההתפתחות שלהם לאורך בריכת גלי מים באורך 5 מטרים. צוות החוקרים כלל את גאורגי גרי רוזנמן, מבית הספר לפיזיקה ולאסטרונומיה ע"ש ריימונד ובברלי סאקלר, פרופ׳ וולפגנג שלייך מאוניברסיטת אולם, פרופ׳ עדי אריה מבית הספר להנדסת חשמל ומופקד הקתדרה לננו-פוטוניקה ע"ש מרקו ולוסי שאול, ופרופ׳ לב שמר מבית הספר להנדסה מכנית. המחקר פורסם בכתב העת היוקרתיPhysics Review Letters .

דינמיקת ההתפשטות של חבילות גלים מחזוריות נחקרה גם בתחום הלא-ליניארי באופן תאורטי. המדען ניל אחמדייב מצא פתרון אנליטי שנקרא "Akhmediev breather" שמשמעותו "גל נושם", היות והצורה שלו חוזרת על עצמה באופן מחזורי. עם זאת, יש הבדל חשוב לעומת המקרה הליניארי, והוא שמקבלים בצורה מחזורית רק את המבנה המקורי, ואילו המבנים במחזוריות הקצרה יותר לא מופיעים.

בניסוי שבוצע, צוות החוקרים עורר חבילות גלים מחזוריות של גלי כבידה משטחיים. לשם כך נבחר הגל הנושם של אחמדייב (Achmediev breather). כאשר הגלים המעוררים הם בעלי משרעת גדולה, הדינמיקה הלא ליניארית של גלי הכבידה המשטחיים הופכת להיות משמעותית וגורמת להיעלמות התבניות המחזוריות בעלת המחזורים הקצרים, למשל במחצית מרחק טלבוט.

^{בריכת הגלים באוניברסיטת תל אביב בה התבצע הניסוי}

בנוסף, גילו החוקרים במסגרת המחקר כי כאשר אי-הלינאריות גבוהה יותר, המדידות חורגות מהפתרון האנליטי של אחמדייב, וניתן לראות  שבירה א-סימטרית של פונקציית הגל. שבירה זו גורמת למעטפת הגלים להאיץ במעט ולהאיט לאחר מכן חזרה למהירות החבורה. שבירת סימטריה זו נגרמת בגלל אי לניאריות מסדר גבוה, אשר אינה נלקחת בחשבון במשוואת הגלים הפשוטה - משוואת שרדינגר הלא לינארית.

^{שטיחי טאלבוט במערכת של גלי כבידה משטחיים. (1) שטיח טאלבוט ״לינארי״ (2) שטיח טאלבוט ״לא לינארי״ (3) סקיצה של מערכת ניסוי בה נמדדו התופעות}