מחקרים

חוקרים מהמעבדה למערכות חיסוניות ((Systems Immunology, של של ד"ר אסף מדי בחוג לפתולוגיה בבית  הספר לרפואה ע"ש סאקלר, בשיתוף עם המעבדות של פרופ' סוזן פירס ופרופ׳ סוזן מויירס מהמכון הלאומי לבריאות (NIH) בארה"ב, ערכו ריצוף גנטי ברמת התא הבודד (Single-cell RNA sequencing) מדגימות של חולי מלריה ואיידס, ומצאו בגופם תת-קבוצה של תאי B, שנמצאת גם בחולים במחלות אוטו-אימוניות כמו זאבת, אבל לא קיימת בגופם של אנשים בריאים. התגלית המפתיעה, שפותחת פתח חדש להתמודדות עם המחלות השונות הללו, התפרסמה לאחרונה בכתב העת החשוב Science Advances.

קבוצת תאים לא טיפוסית בכלל

"המלריה היא דוגמה טובה למחלה שהמערכת החיסונית לא מתמודדת איתה היטב", מסביר ד"ר אסף מדי. "מדי כמה חודשים, באפריקה שמדרום לסהרה נעקצים מיליוני תושבים על ידי יתושים ונדבקים במלריה, מחלימים ומיד נדבקים שוב. דוגמה נוספת היא איידס. גם כאן הגוף לא מתמודד עם הווירוס, והמערכת החיסונית נמצאת בהתנגשות מתמדת עם הנגיף. ולבסוף יש מחלות אוטואימוניות כמו הזאבת, שבהן הגוף תוקף את עצמו, ולכן גם הן בדרך כלל כרוניות. שאלנו את עצמנו מה ההשפעה של אותם מצבים כרוניים על הגוף ועל מערכת החיסון לאורך זמן".

כדי לענות על השאלה הזאת, ד"ר פרסידה הולה מה-NIH, יחד עם הסטודנטיות אלה גולדשמידט ונוגה רוגל מאוניברסיטת תל אביב, השתמשו בשיטה החדישה של ריצוף הרנ"א מתא בודד של חולי מלריה, של אנשים חיוביים ל-HIV ושל אנשים בריאים.

"תאי ה-B מהווים למעשה חלק מהזיכרון החיסוני שלנו", אומר ד"ר מדי ומרחיב "בתוך אוכלוסיית תאי ה-B יש תת-אוכלוסייה בשם a-typical B-cells, או תאי B לא-טיפוסיים. אנחנו לא הראשונים שזיהינו את הקבוצה הזאת, אבל עד היום לא היה ברור האם באמת הם תת קבוצה נפרדת, למה משמשים התאים הללו וכיצד הם נוצרים. במחקר שערכנו מצאנו כי אצל חולי מלריה, איידס וזאבת, בין 15% ל-25% מתאי ה-B הופכים לתאי B לא-טיפוסיים, בזמן שאצל אדם בריא כמעט שאין תאי B כאלה. בעצם, זיהינו את הפרופיל הגנטי של אותם תאים, את הפקטור הסביבתי שגורם ליצירתם ולהפתעתנו מצאנו גם דמיון גדול בתגובה החיסונית בין שלוש מחלות שונות מאוד זו מזו".

ללמוד להכיר את הקבוצה החדשה

לדברי ד"ר מדי, המחקר החדש פותח שורה של שאלות חדשות. "בחולי מלריה, אנחנו מניחים שהתמיינות התאים לתאי B לא-טיפוסיים נועדה למנוע מצב של תגובת-יתר אוטואימונית לזיהום הכרוני, כלומר לוודא שהגוף אינו תוקף את עצמו מרוב תאי B. השאלה אם העלאת סף הגירוי של המערכת החיסונית עוזרת להתמודד עם המלריה, או דווקא פוגמת במאמצים לייצר חיסוניות למחלה שקוטלת מדי שנה חצי מיליון בני אדם, שרובם ילדים. הופתענו לגלות את הדמיון בין תגובת הגוף למלריה לתגובת הגוף למחלה אוטואימונית כמו הזאבת או נגיף האיידס. כעת אנחנו מקווים שהקהילה המדעית תשתמש בממצאים שלנו כדי לאפיין את תפקיד תאי ה-B הלא-טיפוסיים בכל אחת מהמחלות הללו, במטרה לייצר טיפול שיביא לפעילות טובה יותר של מערכת החיסון".

כעת, חוקרים בהובלתם של תלמיד הדוקטורט לשעבר ד"ר ערן עמיחי ופרופ' יוסי יובל, ראש בית הספר סגול למדעי המוח וחבר בית הספר לזואולוגיה בפקולטה למדעי החיים ע"ש ג'ורג' ס' וייז, הצליחו לענות על השאלה. החוקרים ערכו ניסוי שבו הם יכלו לשלוט במהירות הקול. הם העשירו את הרכב האוויר בהליום  כדי להעלות את מהירות הקול, וגידלו בתנאים אלו גורי עטלפים מלידה ועטלפים בוגרים. התוצאה: גם העטלפים הבוגרים וגם הגורים לא הצליחו 'לחשב' את מהירות הקול החדשה ונחתו תמיד לפני המטרה, מה שמעיד על כך שהם תפשו את המטרה כקרובה יותר, כלומר לא התאימו את  ההתנהגות שלהם למהירות הקול הגבוהה יותר .

מודדים לעצמם זמנים

בגלל שהדבר קרה גם בעטלפים בוגרים שלמדו לעוף בתנאי סביבה רגילים וגם בגורים שלמדו לעוף בסביבה עם מהירות קול גבוהה יותר מהרגיל, הסיקו החוקרים כי ערך מהירות הקול בעטלפים הוא ערך מולד, כלומר יש להם תחושת מהירות קול קבועה. "בגלל שהעטלפים צריכים ללמוד לעוף תוך זמן קצר מרגע היוולדם, אנחנו מעריכים שנעשתה פה 'בחירה' אבולוציונית להיוולד עם הידע הזה כדי לחסוך זמן בתקופת ההתפתחות הרגישה", מסביר פרופ' יובל.

מסקנה מעניינת נוספת של המחקר היא שהעטלפים בעצם לא מחשבים את המרחק למטרה על פי מהירות הקול. היות והם לא מתאימים את מהירות הקול המקודדת במוחם, נראה שהם גם לא מתרגמים לערכים של מרחק את הזמן שלוקח לגלי הקול לחזור. ולכן, התפישה המרחבית שלהם מבוססת כנראה על מדידות זמן ולא על ערכי מרחק.

"מה שהכי מרגש מבחינתי במחקר הזה, הוא זה שהצלחנו לענות על שאלה מאוד בסיסית: גילינו שעטלפים בעצם לא מודדים מרחק, אלא זמן כדי להתמצא במרחב. אני חושב שזה אומר שהתפישה המרחבית שלהם שונה מהותית מזו של בני אדם ושל יצורים ויזואליים אחרים, לפחות כשהם מסתמכים על הסונר. זה מרתק לראות כמה מגוונת האבולוציה באסטרטגיות החישובים המוחיים שהיא מייצרת", מסכם פרופ' יובל.

"ב-2013 זכה הביולוג האמריקאי רנדי שקמן בפרס נובל לרפואה על גילוי קבוצת חלבונים בשם COPII. מאז התגלית של שקמן, שכמובן קדמה לפרס בשנים רבות, חוקרים רבים אפיינו את הקבוצה – והיום מקובל לחשוב שחלבוני ה-COPII משמשים כמעטפת של בועיות, או וסיקולות, שמעבירות חלבונים בין אברונים בתוך התא," מסביר פרופ' כורת הירשברג מהמחלקה לפתולוגיה בפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר. "הטענה מבוססת עד כדי כך שהיא כבר מופיעה בספרי הלימוד בביולוגיה. הבעיה הייתה בעיקר שכל אותם חוקרים בודדו את החלבונים האלה במבחנה, ובאמת נוצרו בועיות, אבל זה בכלל לא התפקיד של ה-COPII במערכות חיות. הרי לא כל מה שקורה לחלבונים מבודדים במבחנה קורה גם בתא השלם".

כעת, חוקרים מאוניברסיטת תל אביב בהובלת בהובלת פרופ' הירשברג, הפריכו את התיאוריה המדעית המבוססת לגבי קבוצת החלבונים הזאת. באמצעות מערכת המניפולציה הגנטית CRISPER, החוקרים הראו שחלבונים אלו אינם משמשים ליצירת בועיות להעברת חלבונים בין אברונים בתוך התא, אלא דווקא למיון אחרון של החלבונים היוצאים לדרכם. הממצאים המפתיעים, שהתפרסמו בכתב העת היוקרתי Journal of Cell Biology, יכולים לשמש בעתיד לטיפול במגוון רחב של מחלות גנטיות.

הקריספר (ראשי תיבות של Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) הוא אזור ב-DNA שמורכב מרצפים חוזרניים קצרים, שמכילים גם קטעי דנ"א של בקטריופאג'ים - נגיפים שתוקפים חיידקים, והוא חלק ממנגנון הגנה מפני נגיפים. כדי לבחון את המודל שלהם לתפקיד החלבונים במערכת ההסעה התוך-תאית, החוקרים השתמשו בשילוב מערכות מתקדמות של מיקרוסקופים מבוססי קרני לייזר להדמיית תאים חיים, יחד עם מערכת המניפולציה הגנטית החדשנית CRISPER.

מעקב אחרי התאים בזמן אמת

"לקחנו חלבון פלואורסצנטי שהמקור שלו במדוזות, אשר פולט אור אדום בחשיפה לאור ירוק", אומר פרופ' הירשברג. "באמצעות שיטת CRISPER גרמנו לאיחוי החלבונים הפלואורסצנטיים עם חלבוני ה-COPII בתוך החומר הגנטי של תאי HeLa ממקור אנושי, כך שיכולנו לעקוב אחר התנועה שלהם בזמן אמיתי בתוך התא. והתוצאה הייתה מובהקת: חלבוני ה-COPII לא רק שלא זזו כלל, וגם לא יצרו את הבועיות, אלא ישבו דרך קבע על גבי הממברנה של אברון ענק הידוע בשם הרטיקולום אנדופלזמטי. אברון זה אחראי בין היתר על מערכת בקרת האיכות של ייצור החלבונים של התא. הוא מחליט אילו חלבונים יוסעו בבועיות ולאן יגיעו. אבל אין פירושו של דבר שחלבוני ה-COPII אין תפקיד במערכת ההסעה. להפך: מצאנו כי הם שומרי הסף האחרונים לפני יצירת בועיות ההסעה, כשהם תוחמים מבנים מוגדרים על קרום הרטיקולום האנדופלזמטי בשם ER exit sites. שם, תחת בקרת חלבוני ,COPII מתרכזים החלבונים שאמורים לנוע בבועיות. כך שלחלבוני COPII יש את ה'מילה האחרונה' בשאלה מי מתאים לצאת ומי לא".

לדברי פרופ' הירשברג, למודל החדש מאוניברסיטת תל אביב השלכות מעשיות מאוד. "מחלות גנטיות רבות, כמו סיסטיק פיברוזיס למשל, נגרמות ממוטציות בחלבונים, שמערכת בקרת האיכות של התא לא מזהה וחוסמת את תנועתם. אם קומפלקס החלבונים של COPII הוא זה שמחליט אם החלבון מתאים או לא לצאת החוצה מהאברון, לפנינו מטרה לסוג חדש של תרופות. אולי מניפולציה של החלבונים הללו תאפשר לנו לקבוע מי ייצא ומי לא".

המחקר של פרופ' ינקל גבט, פרופ' דוד כוכבי, פרופ' אילנה גוזס, ד"ר דוד דנגור וד"ר מיכל אגר מהפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר באוניברסיטת תל אביב, יוצג לראשונה במאמר שיתפרסם בקרוב בכתב העת Frontiers in Pharmacology, והוא כולל גם עבודת הכנה לניסוי קליני וגם תוצאות מעמיקות של חדירות SNV דרך העור. הטיפול יירשם כפטנט חדש.

שיתוף פעולה מוצלח בין חוקרים ממחלקות שונות

"לאחרונה נפגשתי עם חברים וקרובים שעברו השתלות ברך והשתלות שיניים, ואני מבינה את הצורך הרב של החולים בתרופות מסוג זה ומקווה שנוכל לעזור," מספרת פרופ' אילנה גוזס. "עבדתי שנים רבות על VIP - ההורמון החלבוני החשוב ששומר על חיוניות תאי מוח מחד וחשוב לפעילות המינית מאידך. היינו הראשונים בעולם שבידדו את הגן של VIP, בעידן שבו שיבוט גנים היה בחיתולים, וגם הראשונים בפיתוח תרופות עתידניות ע"י חיבור VIP החלבוני לשייר שומני ליצירת SNV –  מולקולה שיכולה לחדור דרך העור ולשמש כתרופה במשחה. באותה תקופה ניסינו בעזרת המולקולה לפתור בעיות של אימפוטנציה ואלצהיימר, בשיתוף עם פרופ' מתי פרידקין במכון ויצמן. לאחרונה, נקרה לדרכי כיוון מחקרי אחר לגמרי, שבמסגרתו גילינו כי SNV מגנה ביעילות על עצמות כנגד תהליכים דלקתיים המעוררים ספיגת עצם".

במהלך הניסויים הראשונים נבדקה השפעת המולקולה על תאי עצם ותאים ממערכת החיסון. בשלב זה כבר התגלה כי חלקיקי מתכות שמקורם משתלים גורמים לספיגת עצם מואצת. בבדיקת המולקולה במודל חיות, החוקרים נדהמו לגלות כי בנוכחות SNV תהליך ספיגת העצם נבלם בצורה משמעותית. כתוצאה מכך התהליך עשוי לרסן או למנוע ספיגת עצם, וכך לשמור על אחיזת השתלים והשיניים בעצם הסובבת אותם. "תוצאות אלה הושגו, בין היתר, בזכות החיבור בין קלינאים לחוקרים שאיפשר מתן מענה מחקרי לפער קליני" מסבירה ד"ר מיכל אגר מבית הספר לרפואת שיניים ע"ש מוריס וגבריאלה גולדשלגר.

פרופ' ינקל גבט מסכם: "הפרויקט הוא דוגמה קלסית של שיתוף פעולה בין מחלקות שונות בפקולטה לרפואה באוניברסיטת תל אביב. מצד אחד, בשיתוף עם פרופ' דוד כוכבי, הקבוצה שלי חוקרת מזה שנים את הקשר בין מערכת החיסון, תגובה דלקתית ותאי עצם. מצד שני, ד"ר מיכל אגר היא רופאת שיניים שהחליטה לחקור את התהליכים האלה במסגרת עבודת הדוקטורט שלה. היא השתתפה בקורס של פרופ' גוזס שכלל את VIP ו-SNV ואחרי שיחה מעמיקה נולד הרעיון לבדוק אם מולקולות אלה יכולות למנוע איבוד עצם סביב שתלים או שיניים. מהר מאוד גילינו את הפוטנציאל האדיר של SNV לאנשים שסובלים מאיבוד עצם סביב שיניים ושתלים, ואנחנו עמלים להביא את ההמצאה הזאת לקליניקה בקרוב".

שיתוף פעולה פורץ גבולות ואטמוספירה עומד לקרות בקרוב בחלל: תוכנית של אוניברסיטת תל אביב תתווך בין שתי חלליות, האחת של סוכנות החלל האירופאית (ESA), והשנייה של סוכנות החלל האמריקאית (NASA), במטרה להצליב בין הנתונים המגיעים משתי חלליות הדגל של הסוכנויות. שיתוף הפעולה נעשה בהובלת שלשה חוקרים מהפקולטה למדעים מדויקים ע"ש ריימונד ובברלי סאקלר, פרופ' (אמריטוס) צבי מזא"ה, פרופ' שי צוקר ותלמיד המחקר אביעד פנחי, והוא  מאפשר איתור מדויק ומהיר יותר של כוכבי לכת מחוץ למערכת השמש.

כשחללית אחת היא העיניים של השנייה

TESS, חללית המחקר של NASA, האמונה על גילוי כוכבי לכת מחוץ למערכת השמש, אינה יכולה לצפות בכוכבי הלכת עצמם. במקום זאת, היא מגלה כוכבי לכת המקיפים שמשות רחוקות לפי כמות האור הנפלט מהשמשות לאורך זמן. כוכבי הלכת מסתירים חלקית את אותן שמשות כשהם עוברים על פניהן וכך גורמים לירידה מחזורית קטנה בעצמת האור המגיע אלינו. אבל בחלק מן המקרים, הירידה בעצמת האור הנמדדת על ידי החללית נגרמת בעקבות שינויים בעוצמת האור של כוכבים שכנים ולא כתוצאה מנוכחותו של כוכב לכת, בגלל איכות הצילום של הטלסקופ שעל החללית.

כדי לאמת את נוכחותו של כוכב הלכת יש צורך בתצפיות מעקב נוספות מכדור הארץ, דבר הדורש הרבה זמן ומשאבים. בזמן ש-TESS תרה אחר פלנטות סביב כוכבים אחרים, Gaia, חללית המחקר של סוכנות החלל האירופאית, ממפה את מבנה הגלקסיה שלנו, גלקסיית שביל החלב. היא עושה זאת על ידי מדידת המרחק ועוצמת האור של למעלה ממיליארד כוכבים בפירוט שלא היה כמוהו, אך קצב הצילום שלה נמוך בהרבה מזה של TESS.

קבוצת המחקר של אוניברסיטת תל אביב בהובלתו של פרופ' צבי מזא"ה, יצרה שיתוף פעולה בין שתי סוכנויות החלל המובילות בעולם. הקבוצה בנתה מערכת להצלבת נתונים מהחללית Gaia, שלה כושר הפרדה יוצא דופן בצילומיה והיא מסוגלת להבחין בין הכוכבים (השמשות), לבין הנתונים על כוכבי הלכת הפוטנציאלים מהחלליתTESS . הצלבת הנתונים מאפשרת ניפוי מהיר של המקרים שבהם מדובר בשמשות שכנות ולא בכוכבי לכת. שיתוף הפעולה שהחל לפעול בימים אלה כבר הניב זיהוי של כוכבים שהתעממות האור שלהם נגרמה על ידי כוכבים שכנים ולא על ידי כוכבי לכת, וכן כוכבים שאכן קיימים סביבם כוכבי לכת.

צעד קטן לאנושות, צעד גדול לקידום המדע

"זהו פרויקט מרגש מאוד. יצרנו מערכת שמצליבה בין נתונים המגיעים משתי החלליות המובילות בתחומן, Gaia ו-TESS, אשר כל אחת מהן משלימה את החסר עבור החללית השנייה לכדי תמונת מצב שלמה ומדויקת. כל הנתונים מתנקזים אלינו ומעובדים אצלנו, וכבר הגענו ללא מעט תוצאות שכל הצדדים מרוצים מהם", אומר בהתרגשות אביעד פנחי. "בהתחלה לא האמנתי שנצליח לגרום לשתי סוכנויות החלל לשתף פעולה, אבל ההתלהבות של פרופ' מזא"ה מדבקת, מה שהוביל לכך שבנינו את המערכת שלנו עוד לפני ששיתוף הפעולה יצא רשמית לפועל, ובסופו של דבר גם הם נסחפו בהתלהבות".

"היכולות והמטרות של Gaia ושל TESS הן שונות אך משלימות. הרעיון לשלב את הכוחות של שתי החלליות הללו עלה אצלנו לפני שנתיים ולאחר מאמצים רבים שיתוף הפעולה הזה רואה אור כעת. מטרת העל שלנו היא לקדם את המדע עבור האנושות כולה. זהו אירוע מרגש ומשמח ביותר ואנו גאים להיות החוליה המקשרת שמאפשרת אותו", מוסיף פרופ' שי צוקר, ומחזק את דבריו פרופ' צבי מזא"ה: "זהו מאמץ בינלאומי אדיר, אשר אנחנו מהווים את החוליה המקשרת שלו. אני נרגש לראות את שיתוף הפעולה הזה קורם עור וגידים ומניב תוצאות. משמח אותי לראות שהצלחנו להגיע לעמק השווה למען קידום האנושות בתחום חקר החלל."

^{סחפו אחריהם את סוכנויות החלל הגדולות. מימין: אביעד פנחי (צילום: גל בירנאום), פרופ' שי צוקר ופרופ' צבי מזא"ה}