מחקרים

התגלית היא תוצאה של מחקר בהובלתם של פרופ' שמגר בן-אליהו מבית הספר למדעי הפסיכולוגיה ומבית הספר סגול למדעי המוח, וחוקרים מביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר באוניברסיטת תל אביב: פרופ' עודד זמורה ופרופ' משה שבתאי מהמרכז הרפואי שיבא, ד"ר ערן שרון וד"ר יהודית בירנבוים מהמרכז הרפואי רבין, וד"ר תניר אלווייס מהמרכז הרפואי קפלן. תוצאות המחקר התפרסמו לאחרונה בכתב העת הרפואי Clinical Cancer Research והוצגו בכנסים רפואיים.

לחץ מגביר התפתחות גרורות

"כשהגוף נמצא במצב של לחץ, פיזיולוגי או פסיכולוגי, הורמונים ממשפחות הפרוסטגלנדינים והקטכולאמינים מופרשים בכמויות גדולות", מסביר פרופ' בן-אליהו. "הורמונים אלה מדכאים את פעילות תאי המערכת החיסונית ובכך מעודדים בעקיפין התפתחות גרורות סרטניות. בנוסף, הורמונים אלו מסייעים במישרין לתאים הסרטניים שנשארים בגוף לאחר הניתוח ליצור ולהתפתח לגרורות מסכנות חיים. כך, בשל החשיפה להורמונים אלו, הרקמות הסרטניות שבגוף הופכות להיות אגרסיביות וגרורתיות יותר".

במחקרים מקדימים בבעלי חיים שנערכו במהלך שני העשורים האחרונים באוניברסיטת תל אביב, הראו פרופ' שמגר בן-אליהו ותלמידיו, כי הניתוח והתגובות הפיזיולוגיות שמלוות אותו מעלים את הסיכויים להתפתחותה של מחלה סרטנית גרורתית, וכי בעזרת שילוב של תרופות קיימות ניתן להפחית תהליכים גרורתיים. בשנים האחרונות, נבחן טיפול זה גם בקרב נשים וגברים החולים בסרטן.

תרופות פשוטות - תוצאות משמעותיות

במסגרת ניסויים קליניים, החוקרים נתנו לחולות סרטן שד שתי תרופות מוכרות ובטוחות: פרופרנולול (דרלין), תרופה להורדת לחץ דם ולהפחתת חרדה, ואטודולק (אתופן), המשמשת למניעת כאבים ודלקות. החולות נטלו את התרופות במשך 11 יום בלבד – החל מחמישה ימים לפני ועד חמישה ימים אחרי הניתוח – כאשר מחציתן קיבלו תרופות פלסבו כקבוצת ביקורת.

"התרופות הפכו את הגידול מגידול פרו-גרורתי לגידול עם פוטנציאל גרורתי מופחת, וזאת על פי סמנים מולקולריים בתאים הסרטניים", אומר פרופ' בן-אליהו. "כמו כן, התרופות שינו לטובה את כמות וסוג הלוקוציטים (תאי הדם הלבנים) של המטופלת שבגידול – מדדים שאף הם מנבאים סיכוי נמוך יותר להישנות הסרטן. בנוסף לדגימת הגידול שהוסר, בדקנו עוד עשרה סמנים ביולוגיים, ביו-מרקרים, בבדיקות דם לפני ואחרי הניתוח, כאשר, התוצאות היו מובהקות סטטיסטית והצביעו על שינויים פיזיולוגיים אנטי-גרורתיים. בין היתר, הוריד הטיפול התרופתי בקרוב ל-50% רמות של IL-6 (הורמון של מערכת החיסון),CRP  (חלבון דלקתי) ו-EMT (סמן מולקולרי ביולוגי ברקמה הסרטנית) - כולם סמנים המנבאים תהליכים גרורתיים.

גם ללחץ ולדלקת לפני הניתוח השפעה שלילית

"למעשה, אחת התוצאות המעניינות והחשובות שקיבלנו ממחקר ראשוני זה היא שתגובות של לחץ (סטרס) ודלקת שהגוף מפתח עוד לפני הניתוח עצמו מובילות כנראה לשינויים פרו-גרורתיים שחלים בגידול. נראה שהחרדה והתגובות האנדוקריניות שנלוות אליה בתקופת ההמתנה לניתוח יכולות להשפיע לרעה על הגידול ועל פרמטרים גופניים של החולה. במחקר דומה שסיימנו זה עתה בחולי סרטן המעי (שאת תוצאותיו פרסמנו בכנסים רפואיים) קיבלנו תוצאות דומות. חשוב לציין שבשני המחקרים גם נמצא פרופיל בטיחותי גבוה לטיפול התרופתי.

על אף ממצאים אלה, פרופ' בן-אליהו מציין, שחלק מהממסד הרפואי מתייחס בחוסר אמון להשפעות שיש לתגובות לחץ, ובפרט לאלו הנובעות מגורמים פסיכולוגיים, כמו ההמתנה לניתוח או הפחד מהתפשטות המחלה על הסרטן עצמו. "יש מדדים ביולוגיים ברורים שמצביעים על התפשטות של הסרטן כתוצאה מתגובות לחץ ודלקת של הגוף, לפחות במחקרים בבעלי חיים, אבל עדיין אין מודעות לחשיבות ההשפעות הפסיכולוגיות על התקדמות המחלה בבני אדם", הוא אומר. לדבריו, בעקבות המחקר הראשוני המוצלח, בהמשך בכוונת החוקרים לערוך מחקר שיפחית את תגובות הלחץ לפני הניתוח על ידי התערבות התנהגותית-פסיכולוגית, ייתכן שגם ללא שימוש בתרופות.

למנוע את חזרת הסרטן לגוף החולים

פרופ' בן אליהו מציין שבעוד שהמחקרים הקליניים נערכו כאמור על חולי סרטן השד והמעי, במחקרים קודמים שנערכו על בעלי חיים, נמצא שהפחתת הסיכון להתפשטות גרורות לאחר הניתוח אינה בלעדית לסוג סרטן זה או אחר. לדבריו, רוב התרופות הקיימות נגד סרטן  נצרכות על ידי החולה למשך שארית ימיו. גם רוב התרופות החדשות שקיימות בשוק אינן מצילות חיים אלא מאריכות חיים - מטרה נעלה בפני עצמה. "בטיפול שאנו חוקרים, אנו שואפים להעלות את אחוז החולים שהסרטן לא יחזור אצלם, ובכך להציל חיים".

"בעקבות המחקר הראשוני המוצלח, בכוונתנו לערוך בשלב הבא מחקר קליני רחב בקרב 600 חולים בסרטן המעי, ובהמשך גם מחקר קליני בקרב 200 חולים בסרטן הלבלב, אבל לשם כך יהיה עלינו לגייס לפחות מיליון דולר, מציין פרופ' בן אליהו,  "צריך להבין שלחברות התרופות אין תמריץ כלכלי לתמוך במחקרים כאלה, כיוון שהתרופות שבהן השתמשנו הן תרופות בלי פטנט, הן בטוחות, זולות והן ניתנות בטיפול קצר של כמה ימים."

לפני שלוש שנים חזה פרופ' מרק קרלינר, פיזיקאי תאורטיקן המתמחה בפיזיקת החלקיקים האלמנטריים מבית הספר לפיזיקה ולאסטרונומיה באוניברסיטת תל אביב, בשיתוף עם עמית מארה"ב, את מסתו של חלקיק תת-אטומי חדש שטרם נצפה כמותו. פיזיקה תאורטית היא ענף בפיזיקה המשתמש במודלים מתמטיים ובמערכות פיזיקליות מופשטות כדי לתאר ולנבא התנהגות של מערכות פיזיקליות טבעיות. זאת בניגוד לפיזיקה ניסויית המשתמשת בכלים ניסויים כדי לבדוק מערכות אלו.

בשבוע שעבר, מדענים במאיץ החלקיקים הענק ב-CERN ליד ג’נבה הכריזו על הגילוי הניסיוני של החלקיק. המסה שלו נמדדה ונמצאה זהה כמעט לחלוטין למסה שחזה פרופ' קרלינר: הניבוי התברר כמדויק ברמה של קצת מעל 99.8%. הפרטים אודות החלקיק החדש, המכונה ++Xi-cc, הוצגו בכנס של פיזיקת אנרגיה גבוהה בוונציה.

החלקיק החדש בעל השם המוזר יוכל לשפוך אור על אופי הכוחות הפועלים בין הקווארקים – החלקיקים היסודיים מהם מורכבים פרוטונים וניוטרונים, אשר בתורם מהווים את אבני הבניין מהם עשויים גרעיני האטומים, ולפיכך גם כל החומר ביקום שסביבנו.

הכוח החזק של גרעין האטום

ישנם שלושה קווארקים קלים ושלושה כבדים. מבין השישה, הקווארק הכבד ביותר, המכונה top, חי זמן קצר כל כך שאינו מספיק להתקשר עם חמשת הקווארקים האחרים. יתר החמישה יוצרים קשרים זה עם זה. כל שלישייה מתוך החמישה יכולה להתקיים במגוון רחב של קומבינציות. ככל שהחלקיקים כבדים יותר, קשה יותר לייצר אותם במאיץ החלקיקים, מפני שיצירתם דורשת יותר אנרגיה והם מתפרקים מהר. הכוח הפועל בין הקווארקים מכונה "הכוח החזק" והוא אחד מארבעת כוחות היסוד בטבע (לצד הכוח האלקטרומגנטי, הכוח החלש וכוח הכבידה). לא לשווא הוא מכונה "הכוח החזק" – עוצמתו היא פי ‎10³⁸‎ מעוצמת כוח הכבידה. אך טווח הפעולה של הכוח החזק הוא מצומצם מאוד - בסדר הגודל של קוטר גרעין האטום. הכוח החזק מחבר קווארקים לכדי האדרונים (חלקיקים מורכבים העשויים מקווארקים וגלואונים). ההאדרונים נחלקים לבאריונים ומזונים. עם הבאריונים נמנים הנוקליאונים, שהם הפרוטון והנייטרון.

עד היום נצפו באריונים שכוללים שלושה קווארקים קלים או קווראק כבד אחד ושניים קלים, אך בין המומחים היה קונצנזוס מוחלט שחייבים להיות קיימים גם באריונים עם שני קווארקים כבדים. "האתגר היה לחזות מתוך התיאוריה את התכונות השונות של השלישייה שכוללת שניים כבדים ואחד קל," מסביר פרופ' קרלינר, "וזה כולל בראש ובראשונה את המסה שלהם.”

במאמר שכתב פרופ' קרלינר בשנת 2014, בשיתוף עם פרופ' ג'ונתן רוזנר מאוניברסיטת שיקאגו, שבצעירותו היה חוקר בתר דוקטורט אצל פרופ' יובל נאמן באוניברסיטת תל אביב, הם חישבו את כל הקומבינציות האפשריות של שני קווארקים כבדים וקווארק אחד קל, והגיעו למסקנה שישנן שלוש אפשרויות עם תת גוונים.

החיזוי המדויק ביותר

"במאמר חזינו את המסה של החלקיק ועוד תכונות שטרם נמדדו. בתוצאות שפורסמו בכנס גדול של החברה האירופית לפיזיקה המוקדש לחלקיקים אלמנטריים, שחררו המדענים את התוצאה הנסיונית שהם עובדים עליה כמעט שלוש שנים בסודיות מוחלטת. השורה התחתונה היא שהמסה שהם מדדו מאוד קרובה למסה שאנחנו חזינו. המסה שהם מדדו היא 3621 פלוס מינוס 1, ביחידות הנקראות MeV. החיזוי שלנו מלפני שלוש שנים הוא 3627 פלוס מינוס 12. השגיאה בניבוי היא פחות מ-0.2% ממה שהתגלה בפועל. רבים לפנינו ניסו לנבא את המסה, עשו חישוב בשיטות שונות, פרסמו את התוצאות וכעת מתברר שפספסו. החיזוי שלנו הכי מדויק. על מנת להמחיש, החלקיק החדש כבד כמעט פי 4 מהפרוטון, והמטען החשמלי שלו כפול מזה של הפרוטון.”

עתה, צוות המחקר ב-CERN ימדוד מאפיינים נוספים של החלקיק ++Xi-cc. המדידה הזו תאפשר להעמיק באופן משמעותי את הבנת הכוח הפועל בין הקווארקים, ותסייע לחוקרים להבין טוב יותר את הכוח החזק, המחזיק את מרכזי האטומים יחד. אנשי CERN יעשו מאמץ למצוא חלקיקים נוספים הכוללים שני קווארקים כבדים.

"הדבר הראשון שאני מצפה לו היא מדידה של זמן מחצית החיים של החלקיק, כלומר כמה זמן לוקח לו עד שהוא דועך לחלקיק קל יותר. גם לנתון זה יש תחזית במחקר שלנו, וכשימדדו אותו נדע כמה דייקנו גם בזה." מסכם פרופ' קרלינר.

את המחקר הובילו החוקרים: ד"ר עידו יוסף, ד"ר מורן גורן, רע גלובוס, שחר מולצ'נסקי, ופרופ' אודי קימרון מהפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר באוניברסיטת תל אביב. המחקר התפרסם בכתב העת המדעי היוקרתי Molecular Cell ביוני 2017 ואף הוצג בדף השער שלו.

בקטריופאג' אחד מול חיידקים רבים

"בשנים האחרונות מגייס המדע את יכולות ההנדסה הגנטית כדי להילחם בחיידקים מחוללי מחלות, ביניהם חיידקים שפיתחו עמידות לאנטיביוטיקה, וחזרו להיות אלימים ומסוכנים," מסביר מוביל המחקר, פרופ' אודי קימרון מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת תל אביב.

"אחת השיטות העיקריות שאנו מפתחים היא שינוי תכונות החיידקים על ידי שינוי ה- DNAשלהם. בדרך זו אנחנו יכולים להעניק לחיידק תכונות שנבחרו על ידנו, ולנטרל תכונות שמזיקות לאדם – כמו יצירת רעלנים, גרימת מחלות ועמידות לאנטיביוטיקה."

כדי להחדירDNA  חדש לתוך החיידקים נעזרים החוקרים לעיתים קרובות באויביהם הטבעיים של החיידקים – נגיפים הקרויים בקטריופאג'ים, בעלי 'ניסיון' של מיליארדי שנות אבולוציה בחדירה לחיידקים. אך לדברי פרופ' קימרון, "ההליך נתקל עד היום בחסם משמעותי: כל בקטריופאג' תוקף באופן ייחודי מספר מצומצם מאוד של סוגי חיידקים. במילים אחרות: כדי להחדיר DNA לחיידק מסוים חייבים החוקרים להשתמש בבקטריופאג' המסוים המותאם לו, דבר המקשה על המחקר, ומצמצם במידה רבה את האפשרויות. אנחנו פיתחנו דרך להרחיב משמעותית את טווח החיידקים המארחים, שהבקטריופאג' יכול להזריק להם את ה-DNA הרצוי."

שינוי הבקטריופאג' מראש ועד זנב

בשלב הראשון הנדסו החוקרים בקטריופאג'ים שהתאימו למטרותיהם. "כל בקטריופאג' מורכב מראש וזנב," מסביר פרופ' קימרון. "הראש מכיל חומר גנטי, והזנב מתביית ומתחבר אל חיידק היעד, ומזריק לתוכו את החומר הגנטי. באמצעים של הנדסה גנטית הצלחנו לשנות את הבקטריופאג'ים מראש ועד זנב. החדרנו לראש את ה-DNA הרצוי לנו - לדוגמה DNA שיגביר את רגישותו של החיידק לאנטיביוטיקה; וחיברנו לכל ראש את הזנב הנכון, שמתחבר לחיידק הנכון." כהוכחה לפוטנציאל הגלום בהליך החדשני של ההכלאות הללו, יצרו החוקרים בקטריופאג' שמסוגל להזריק את ה-DNA הנבחר לעשרה מינים שונים של חיידקים.

בחלקו השני של המחקר ביקשו החוקרים להעצים את יכולתם של בקטריופאג'ים להעבירDNA  לחיידק הנבחר. "נקטנו בשיטה של אבולוציה מואצת בתנאי מעבדה," אומר פרופ' קימרון. "התמקדנו בבקטריופאג'ים שאמנם מעבירים DNA לחיידק, אך ביעילות נמוכה מאוד. במבחנה הפגשנו בין החיידק לבין מיליארדי בקטריופאג'ים בעלי זנבות שונים, ורק אלה שזנבם התאים לחיידק הצליחו להחדיר את ה-DNA. כך נוצרה סלקציה אבולוציונית לטובת הזנבות הללו. כעבור מספר רב של מחזורי סלקציה, יכולנו לייצר בקטריופאג'ים בעלי זנבות שמזריקים DNA לאותו חיידק ביעילות גבוהה."

מסכם פרופ' קימרון: "שינוי ה- DNAשל חיידקים מחוללי מחלות בעזרת בקטריופאג'ים הוא טכנולוגיה מבטיחה במאבק המתמשך למיגורן של מחלות רבות. בין היתר עשויה הטכנולוגיה לסייע בהשבת הרגישות לאנטיביוטיקה בחיידקים שפיתחו עמידות לתרופות נפוצות. אנחנו מאמינים שהפיתוח שלנו יתרום תרומה משמעותית להתקדמות המחקר בכיוון זה, ועשוי בעתיד לשמש בסיס לתרופות חדשניות."

המחקר ממומן על ידי קרן מומנטום של חברת רמות, חברת המסחור של אוניברסיטת תל אביב, שהוקמה לצורך מימון מחקרים פורצי דרך. הפרויקט אותר לפני כשנתיים בשלב ראשוני וקיבל מימון בהיקף של כ-700 אלף דולר עד כה. מימון זה, שהינו נדיר בהיקפו באקלים האקדמי, איפשר את פיתוח המחקר לשלבים מתקדמים אלו.

את המחקר ערך ד"ר ין לו (Yin Lu) בהנחיית פרופ' שמואל מרקו, ראש בית הספר למדעי כדור הארץ באוניברסיטת תל אביב, יחד עם הארכיאולוג פרופ' דני נדל והגיאולוג ד"ר ניקולס וולדמן מאוניברסיטת חיפה. תוצאות המחקר התפרסמו לאחרונה בכתב העת היוקרתי Global and Planetary Change.

יורדים לעומקו של ים המלח

"קידוח העומק נעשה במטרה לתעד את השינויים הסביבתיים שחלו באזור במהלך 200 אלף השנים האחרונות", אומר פרופ' מרקו. "לאחר הקידוח, שהגיע לעומק של 460 מטרים מתחת לקרקעית ים המלח, הוצאנו צינור שקוף עמוס בחומרים שהצטברו לאורך השנים על קרקעית האגם. חומרים אלו נחקרו ביסודיות לפי השכבות הדקיקות שהצטברו בקרקעית ותוך ניתוחים גיאו-כימיים מורכבים, המשלימים זה את זה. הצלחת המחקר מדגימה את היתרונות בשיתוף פעולה אינטרדיסציפלינרי בין מדעי הטבע לארכיאולוגיה".

קטע מהקידוח: החלק העליון של התמונה שנראה כהה יותר, מעיד על אספקת סחף בכמות גדולה, הנגרמת כתוצאה מהשפעת האדם, לעומת החלק התחתון הבהיר יותר - שם האדם עוד לא פיתח חקלאות ולא ביית בעלי חיים (לפני 11,500 שנה).

שילוב בין גיאולוגיה וארכיאולוגיה

בבחינה מדוקדקת של תכולת הסחף השנתי לקרקעית ים המלח לאורך השנים, החוקרים מצאו גידול בכמות הסחף שהגיע בשיטפונות לים המלח לפני 11,500 שנה. כמות הסחף גדלה באופן דרמטי יחסית לאלפי השנים קודם לכן, ונשארה גבוהה מאוד מאז.

"הממצאים הגיאולוגיים הושוו לממצאים ארכיאולוגיים מאגן ההיקוות של ים המלח", מסביר פרופ' מרקו. "המחקר הארכיאולוגי מלמד שבזמן הזה האדם התחיל להתיישב בכפרים גדולים, תוך כדי מעבר מציד ולקט לכלכלה המבוססת על חקלאות, הלא היא המהפכה הנאוליתית, המוכרת גם בשם המהפכה החקלאית".

להבין את העבר כדי לשמור על העתיד

החוקרים מייחסים את הגידול בכמות הסחף למהפכה החקלאית, כאשר, לראשונה בתולדות האדם, כפרים גדולים נבנו ברחבי המזרח התיכון. הגידול בסחף לים המלח מהווה עדות מוחשית להשפעת הכפרים החקלאיים על הסביבה הטבעית: השינויים שהתחוללו בעקבות הפיכת שטחים טבעיים לשדות חקלאיים, כריתת עצים רבים על מנת להשתמש בהם כחומר גלם לבניין, ושריפת יערות על מנת להפוך אותם למרחבי עשב המאפשרים מרעה של בעלי חיים מבויתים כגון צאן, בקר וחזירים.

"כל השינויים האלה גרמו לפני השטח להיות פגיעים יותר לסחיפה. הגשמים הובילו יותר סחף מדרונות לאגן ים המלח מאשר בתקופה שלפני המעבר ליישובי קבע ולחקלאות. המעבר לחקלאות התרחש בתקופה בינקרחונית, לאחר תקופת הקרח האחרונה שהתקיימה מלפני כ-110 אלף שנה עד לפני כ-20 אלף שנה. הקידוח העמוק בים המלח מאפשר השוואה עם התקופה הבינקרחונית שקדמה לתקופת הקרח האחרונה. ניכר שבתקופה הבינקרחונית הקודמת, מלפני כ-130 אלף עד כ-110 אלף שנה לפני זמננו, כמות הסחף שהצטברה בקרקעית האגם הייתה קטנה בהרבה יחסית לתקופה שבה האדם פיתח חקלאות וביית בעלי חיים, ולכן אנו מייחסים את העלייה הגדולה בסחף לשינוי המהותי בדגמי היישוב של האדם – ולא רק לשינוי האקלימי".

לדברי פרופ' מרקו, חקר השפעת האדם על סביבתו בעבר קריטי להבנת ההשפעה שלנו על הסביבה בהווה. "המחקרים הללו קריטיים להבנת התרומה האנושית להתחממות כדור הארץ ולצעדים שעל האנושות לנקוט על מנת להבטיח שהדורות הבאים יוכלו לחיות כאן. לכן אנחנו ממשיכים את המחקר שלנו, בין היתר על ידי שיחזור מערכות מזג האוויר והשינויים שחלו בהן עם מעבר כדור הארץ בין תקופות קרח לתקופות בינקרחוניות".