מחקרים

קבוצת חוקרים בינלאומית, בהם פרופ' נגה קרונפלד-שור, ראש המחלקה לזואולוגיה באוניברסיטה תל-אביב, צופה כי שינוי הסביבה כך שתדמה "קיץ תמידי" (בתנאים של תאורה מלאכותית ומיזוג אוויר) פוגעת בבריאותנו ובבריאות המערכת האקולוגית. על המאמר החדש חתומים 36 חוקרים מ-24 אוניברסיטאות, והוא מתפרסם בכתב העת היוקרתי Proceedings of the Royal Society B.

"קצב החיים על פני כדור הארץ מעוצב על ידי שינויים עונתיים", מסבירה פרופ' נגה קרונפלד-שור, אחת ממחברי המאמר החדש. "צמחים ובעלי חיים מראים מחזורים שנתיים בפיזיולוגיה, בבריאות, במורפולוגיה, בהתנהגות ובדמוגרפיה. הסקר שערכנו מצביע על כך שאנחנו בני האדם איננו יוצאי דופן, וכי אוכלוסיות אנושיות מפגינות מקצבים שנתיים משמעותיים בדמוגרפיה, בבריאות וברווחה".

להקשיב לתקתוק השעון העונתי

לדברי פרופ' קרונפלד-שור, אנחנו בדרך כלל לא שמים לב למחזורים העונתיים הללו כי הם איטיים מאוד. "אנחנו מרגישים את השעון הפנימי שלנו כשאנחנו בג'ט לג, למשל, אבל לתקתוק השעון העונתי אנחנו פחות קשובים – בין היתר בגלל שאנחנו חיים בסביבה מלאכותית של קיץ תמידי, עם חימום בחורף ותאורה מלאכותית בלילה.

עם זאת מחקרים שנערכו על מינים אחרים מוכיחים שגם אחרי שנים רבות בתנאים קבועים ומלאכותיים, בעלי חיים ממשיכים לציית לשעון העונתי שלהם ומהניתוח הסטטיסטי עולה שבני האדם אינם נבדלים משאר המינים. גם אנחנו חיות עונתיות. אנחנו מבטאים גנים שונים לפי העונות, חולים לפי העונות, נוטים לאלימות לפי העונות ואפילו יוצאים למלחמות לפי עונות השנה".

"אנחנו רואים שהסביבה המלאכותית לא מבטלת את השעון העונתי של בני האדם, אבל אנחנו עדיין לא יודעים איך בדיוק הסביבה המלאכותית הזאת משפיעה על השעון שלנו. יש בידינו יותר ויותר מחקרים המצביעים על יציאתם של בעלי חיים אחרים מכלל סנכרון. למשל, ציפורים נודדות שיוצאות ממדינה אחת ואמורות להגיע למדינת היעד בדיוק בתאריך מסוים, שבו יש מספיק זחלים שבוקעים ומשמשים להם כמקור מזון. הזחלים מתזמנים את הבקיעה לפי טמפרטורת הסביבה, אבל בגלל ההתחממות הגלובלית הם בוקעים לפני שהציפורים מגיעות – וכך הציפורים גוועות ברעב".

לדברי פרופ' קרונפלד-שור, המאמר החדש מדגיש את הצורך בהבנה טובה יותר של הביולוגיה של עונתיות, במיוחד על רקע השיבושים בעונתיות זו כתוצאה משינויי האקלים, אורח החיים המודרני והשפעות אנושיות נוספות.

"המלנומה מתפתחת בשני שלבים", מסבירה ד"ר כרמית לוי מהפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר באוניברסיטת תל-אביב, שעמדה בראש צוות החוקרים. "בשלב הראשון התאים הסרטניים מתרבים באפידרמיס, כלומר בשכבת העור החיצונית. אם מאבחנים את הגידול בזמן הזה, ניתן להסיר אותו מעל העור בהליך רפואי פשוט. בשלב השני התאים הסרטניים חודרים פנימה אל הדרמיס – ומשם אל כלי הדם. דרך מחזור הדם הסרטן יכול לעגון וליצור גרורה סרטנית בחלקי גוף שונים".

השאלה שעניינה את ד"ר לוי היא מה גורם לתאים הסרטניים באפידרמיס לחדור לדרמיס. "זאת שאלה שעד היום הייתה פתוחה לגמרי", מספרת ד"ר לוי. "אבל אז שמתי לב למשהו. בכל תמונות ההדמיה הקלאסיות של התפתחות המלנומה, מהסוג שמוצאים בכל חיפוש בגוגל, רואים משהו מוזר: התאים הסרטניים קודם כל עולים למעלה, כלפי פני שטח העור, ורק אחר כך חודרים פנימה לכלי הדם. אבל למה? למה הסרטן משקיע את האנרגיה בעלייה הראשונית הזאת? למה לא ישר לצלול לדרמיס ולכלי הדם?"

מדוע תאי הסרטן עולים למעלה בדרכם למטה

 ד"ר לוי החליטה לחקור את העור. "רציתי ללמוד את העור עצמו – מה זה אומר 'דרמיס' ו'אפידרמיס', ממה הרקמות האלה מורכבות בדיוק. ככה למדתי שהאפידרמיס מורכב משכבות השונות זו מזו בתכונות רבות, וחשבתי שאולי תאי הסרטן לא סתם 'עולים למעלה' בהתחלה, אלא בעלייה מעלה תאי הסרטן מחליפים את סביבת התאים השכנים להם ואולי שם הם מקבלים משהו – משהו שבלעדיו הם לא יוכלו לחדור אחר כך לכלי הדם ולעבור מטסטזה, כלומר להפוך לסרטן גרורתי".

כדי לבחון את התיאוריה שלה, ד"ר לוי אספה רקמות עור בריאות והפרידה אותן לכל שכבות העור השונות. לאחר מכן ערבבה ד"ר לוי את שכבות העור השונות יחד עם התאים הסרטניים, על מנת לבדוק את התבטאות הגנים (Gene Expression) של המלנומה. התוצאות אישרו את התיאוריה: המפגש בין המלנומה לשכבה העליונה של האפידרמיס הוא שהופך את סרטן העור לממאיר.

"צריך להבין שיש גנים רבים שאינם באים לידי ביטוי בתאים רגילים", מסבירה ד"ר לוי.  "כשהתאים הסרטניים מגיעים לשכבה העליונה של האפידרמיס, זוהי בעצם סביבה חדשה להם. בסביבה הזאת הם נקשרים לקרטינוציטים - תאים שנמצאים ברמת התמיינות גבוהה במיוחד בשכבת האפידרמיס העליונה ואחראים, בין היתר, על ייצור הקרטין. הקשר המולקולרי הזה מוביל להפעלת סיגנל ה-Notch, סיגנל שמפעיל גנים רדומים בתאים הסרטניים, משנה את צורתם ומאפשר להם לנדוד – ובכך לחדור אל כלי הדם. מדובר באפקט דומינו גנטי, שהתוצאה שלו היא סרטן ממאיר".

פריצת דרך מחקרית וקלינית

התגלית של ד"ר לוי מהווה לא רק פריצת דרך מחקרית, אלא גם תקווה קלינית. "הסיגנל הזה קיים בתאים רבים, ויש תרופה ידועה בשם DAPT, אשר מעכבת את הפעלתו. אנחנו השתמשנו בה בתרבית על התאים הסרטניים של המלנומה, והיא עבדה: הקשר נחסם, סיגנל ה-Notch לא הופעל והסרטן לא הפך לגרורתי. מדובר בתרופה שכבר אושרה על ידי ה-FDA, ואולי בעתיד נוכל לתת אותה כתרופה מונעת למלנומה, וכל אחד יוכל למרוח אותה על העור, כמו שמורחים קרם הגנה מפני השמש".

בנוסף להשלכות בתחום הרפואה המונעת, למחקר החדש יש גם השלכות על היכולת לאבחן את המלנומה. "צריך להבין שזה סרטן שמתפתח במשך שנים רבות", אומרת ד"ר לוי. "כאשר רופא העור מורה על לקיחת ביופסיה, הוא והפתולוג עוקבים אחר הגידול, ולפי עומק החדירה של התאים הסרטניים מחליטים אם מדובר בגידול שפיר או ממאיר. אם הגידול נמצא בעומק של מילימטר או שניים בתוך הדרמיס, הרופא יורה על טיפול בהקרנות. אנחנו מציעים פה שיטה נוספת ומדויקת הרבה יותר: לדגום את התאים ולבדוק האם סיגנל ה-Notch עבר שפעול בתאי המלנומה. ככה אפשר לדעת, שחור על גבי לבן, אם מדובר בגידול שפיר או גרורתי, ובימים אלה כבר התחלנו לשתף פעולה עם המרכזים הרפואיים וולפסון ושיבא".

"תסמונת דחק פוסט-טראומטית, או PTSD, היא הגדרה שמאגדת אוסף רחב של התנהגויות", מסביר פרופ' יאיר בר-חיים, ראש בית הספר למדעי הפסיכולוגיה באוניברסיטת תל-אביב, שעמד בראש צוות החוקרים. "למשל, דריכות ועוררות יתר, הימנעות מאיומים וחוויה מחודשת ולא נשלטת של הטראומה. אנחנו הצלחנו לזהות גורם ספציפי: זיהינו שלסובלים מ-PTSD יש תנודתיות לא תקינה במערכת ניטור האיומים בסביבה".

לדבריו, מערכת ניטור האיומים בסביבה היא מערכת קוגניטיבית של קשב כלפי איומים, והיא פעילה אצל כל אדם בריא. כך, למשל, כשאנחנו הולכים ברחוב, חלק מהקשב שלנו תמיד מופנה כלפי איומים אפשריים - פרצופים מאיימים, תנועות חדות, מכוניות שמתקרבות אלינו במהירות. אך אצל הסובלים מ-PTSD, תנודתיות "הרדאר" הפנימי הזה הופכת פרועה ולא פרופורציונלית לאיומים הממשיים.

"הציקה לי המחשבה שרווחה בעולם המחקר לגבי קשב לאיומים, כאילו מדובר במערכת מקובעת", מספר פרופ' בר-חיים. "הנחתי שמערכת שצריכה להגיב לאיומים בסביבה צריכה להיות גמישה. הרי כולנו עורכים הערכות מצב כל הזמן. אנחנו צריכים להגיב בזמן אמת לדפיקות, לרעשים, לצווחות, לפרצופים - ואין דין ישיבה במשרד כדין נהיגה במכונית או הסתערות בקרב. לכן פיתחתי יחד עם דוקטורנט שלי, רני אבנד, אומדן שעוקב אחר תנודות המערכת הזאת אונליין. הפיתוח המתמטי-חישובי ארך זמן רב, אבל בסופו של התהליך היה בידינו כלי מדידה יעיל, שאיפשר לנו לחזור למספר גדול של מחקרים קודמים ולחשב מהנתונים הקיימים את השפעת מערכת ניטור האיומים על הסימפטומים של PTSD".

טיפול אפקטיבי מרחוק

במחקרם החדש, פרופ' בר-חיים וצוותו פיתחו אימון ממוחשב שתפקידו לאזן מחדש את המערכת הקוגניטיבית של הסובלים מפוסט-טראומה. "חשוב להבין ש-PTSD בא לידי ביטוי בכל ספקטרום ההתנהגות האנושית: רגשית, התנהגותית, פיזית. השאלה המעניינת היא האם יש מנגנון שעומד בבסיס רבים מהשינויים האלה, גורם בסיסי במוח האדם. אנחנו הראינו שחוסר יציבות במערכת ניטור האיומים קשורה בעוצמת הסימפטומים של PTSD, וברגע שהצלחנו למדוד את ההטיה הזאת במדויק, חשבנו שאפשר יהיה לנסות ולנרמל את המערכת חזרה, וכך גם להקל את הסימפטומים הכלליים של PTSD".

הניסויים הקליניים נערכו ביחידה לתגובות קרב של חיל הרפואה, ובמקביל באומהה, נברסקה, עם וטרנים ששבו משדה הקרב באפגניסטן. בכל אחד מהניסויים השתתפו כ-40 חיילים שפיתחו PTSD לאחר השתתפותם בלחימה. במחקר האמריקני השתמשו בפרצופים מאיימים ובישראלי במילים מאיימות, אבל התוצאות היו זהות ומפתיעות לטובה.

"החיילים נתבקשו לזהות חץ פשוט לימין או לשמאל, ואז ללחוץ על הסמן הימני או השמאלי", מסביר פרופ' בר-חיים. "לכך הוספנו פרצופים מאיימים או מילים מאיימות, כאשר המטרה היתה לנרמל בהדרגה, תוך מספר אימונים המתבצעים מול מחשב, את דפוסי הקשב לאיומים. התוצאות, בשני המחקרים, היו ירידה משמעותית בסימפטומים והחלמה של חלק ניכר מהמטופלים".

יצוין כי הטיפול המקובל היום ב-PTSD הוא הוא טיפול פסיכולוגי שבו מזהים את הטראומה, מדברים עליה ולאחר מכן מתחילים בשורה של צעדים התנהגותיים וקוגניטיביים המערבים חשיפה מבוקרת לזיכרון הטראומטי. זהו הטיפול היעיל ביותר שיש היום, והוא מגובה בראיות מדעיות משכנעות. ובכל זאת, הרבה מטופלים לא מגיבים לטיפול הזה. בנוסף, רבים מהטיפולים הללו פשוט אינם זמינים לכלל המטופלים.

"המדינה שלנו קטנה", אומר פרופ' בר-חיים, "אבל נברסקה, למשל, היא מדינה גדולה מאוד עם אוכלוסייה המפוזרת בדלילות רבה. הרבה מאוד וטרנים שם, ובמקומות אחרים בעולם, פשוט מוותרים על טיפול בגלל הנסיעות הארוכות לקליניקות שבמרכזי הערים. גם אצלנו הטיפול בפריפריה הרבה פחות זמין מאשר במרכז הארץ. היתרון הגדול של הטיפול שאנחנו מציעים הוא הזמינות הגבוהה והעלות הנמוכה שלו. יש פה פוטנציאל להעניק טיפול אפקטיבי מרחוק, דרך מטלת אימון ממוחשבת שאינה דורשת נוכחות של פסיכולוג או פסיכיאטר עם הכשרה של 10 שנים לפחות".

"כמובן", מסייג פרופ' בר-חיים, "עוד יש צורך בניסויים קליניים נוספים, גם בקנה מידה גדול מזה שלנו וגם בניסויים קליניים על אזרחים הסובלים מ-PTSD, כמו המחקר שמתנהל בימים אלה באוניברסיטת קולומביה שבניו יורק, שנערך בשיתוף עם אוניברסיטת תל-אביב. ובכל זאת מדובר בפריצת דרך שיכולה להיות משמעותית לטיפול ב-PTSD. יש פה סיפור ייחודי למדי בתחום הפסיכיאטריה והפסיכולוגיה, שבמחקר בסיסי מצליחים לזהות מטרה טיפולית, ואחר כך מנסים לטפל בה באופן ישיר ומצליחים להביא להקלה משמעותית בסימפטומים".

חוקרים מהמחלקה למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה קלינית בבית הספר לרפואה ע"ש סאקלר באוניברסיטת תל-אביב מציעים גישה חדשה להתמודדות עם סרטן, אסתמה, דלקות כרוניות ואלרגיות שונות. הגישה מתמקדת בנטרול פעילותו של חלבון מרכזי במערכת החיסונית בשם IL-4 שתכופות גורם להחמרתם של מצבים פתולוגיים.

המחקר שנערך על ידי פרופ' אריאל מוניץ והדוקטורנט איתי מושקוביץ, פורסם אמש (29 ביוני 2015) בכתב העת היוקרתי PNAS - Proceedings of the National Academy of Sciences. המחקר מומן על ידי על ידי הקרן הלאומית למדע (ISF), על ידי Israel Cancer Research Fund ועל ידי הקרן למחקר המטואונקולוגי על שם ורדה ובועז דותן.

"מטרתו הראשונית של המחקר הייתה לבחון מהו תפקידו של CD300f – חלבון מוכר המופיע לעתים בתאי המערכת החיסונית, אך איש לא הבין את פעולתו עד היום," מסביר פרופ' מוניץ. "במהלך המחקר חשפנו השפעה הדדית ברורה בין CD300f לבין 'עושה הצרות' הידוע IL-4."  במילים אחרות: תפקידו של החלבון CD300f הוא לאפשר את פעילותו של IL-4, ובלעדיו  IL-4מאבד את השפעתו המזיקה.

"בדרך זו יצרנו יעד חדש לפיתוח תרופות," קובע פרופ' מוניץ. "תרופות עתידיות שינטרלו את CD300f, ינטרלו גם את פעילותו של IL-4, ועשויות להתאים לטיפול בכל המחלות הנתמכות על ידי IL-4."

הגנה מפני אסתמה

מחלה אחת המוחמרת כתוצאה מנוכחותו של IL-4 היא אסתמה, ולפיכך בחרו החוקרים לבחון את מסקנותיהם במודל למחלה זו. לשם כך הם הינדסו עכברים כך שלא יהיה בגופם CD300f, והזריקו להם IL-4. העכברים, שאמורים היו לסבול בעקבות זאת מהתקפי אסתמה, לא פיתחו את המחלה במלואה, והתברר כי הם מוגנים מפניה במידה רבה.

"התגלית שלנו עשויה להוות בסיס לסוג חדש של אימונותרפיה - טיפול במחלות שונות בעזרת המערכת החיסונית עצמה," מסכם פרופ' מוניץ. "כעת אנחנו מתחילים במחקר חדש, שיבחן את יעילות הגישה לטיפול בסרטן."

מערת קסם נחפרת ונחקרת משנת 2000 על ידי חוקרים מהחוג לארכיאולוגיה באוניברסיטת תל-אביב והניבה עד כה שורה של ממצאים ארכיאולוגיים המרתקים את העולם. את המחקר החדש ערכו פרופ' רן ברקאי, פרופ' אבי גופר וד"ר רחל שריג מאוניברסיטת תל-אביב, בשיתוף עם פרופ' קארן הארדי ממכון המחקר הקטלוני ICREA, אניטה ראדיני וסטפן באקלי ממכון BioArCh שבאוניברסיטת יורק ולס קופלנד מאוניברסיטת סידני. תוצאות המחקר התפרסמו בכתב העת Quaternary International.

"מערת קסם, הסמוכה לראש העין, מייצגת שלב יוצא דופן באבולוציה הביולוגית והתרבותית של האדם", מסביר פרופ' רן ברקאי. "השלב הזה, בין 400,000 ל-200,000 שנה לפני ימינו, ארך כ-200,000 שנה. אתרים דומים למערת קסם פזורים בכל מרחב דרום הלבנט - מקסם ועד סוריה - אבל מבחינת השימור אין למערה זו אח ורע".

במערת קסם, שנחשפה בשנת 2000, נמצאו עד כה העדות הקדומה ביותר לשימוש קבוע באש לצליית בשר, עדות קדומה למיחזור כלים והעדות הקדומה ביותר להימצאותו של טיפוס אנוש שעשוי להיות האב הקדמון של בני אדם מודרניים באזורנו – ממצא המאתגר את התפיסה המקובלת לפיה מוצא האדם הנבון ממזרח אפריקה.

שושלת חדשה של האדם

בחינה מדוקדקת של שיני אדם שנמצאו במערת קסם העלתה כי הן אינן שייכות לבני אדם מודרניים, וגם לא לאבותינו ההומו ארקטוס או לאחינו הניאנדרטליים. השיניים הן של מין השייך לשושלת חדשה של אדם והוא חולק מאפיינים גם עם האדם הניאנדרטלי וגם עם האדם הנבון.

סיבה אפשרית לשינויים בביולוגיה ובתרבות של תושבי מערת קסם ולהופעת תופעת הצלייה של הבשר, היא היעלמותם של הפילים מהדיאטה המקומית. "מינים שונים של בני אדם חיו כאן מיליון שנה ואכלו פילים", אומר פרופ' ברקאי. "לפני כ-400 אלף שנים נעלמו עצמות הפילים מאתרי המגורים והפעילות של האדם. פיל זאת חבילת קלוריות מדהימה. חישבנו ומצאנו שמבחינה תזונתית, פיל אחד שווה 80 יחמורים לפחות. היעלמות או היכחדות הפילים דחפה את בני האדם להתאים את עצמם לסביבה החדשה, גם מבחינה ביולוגית וגם מבחינה תרבותית. היתה העדפה לבני אדם קלי רגליים ובעלי יכולת קוגניטיבית מפותחת. שינויים אלה עודדו את השימוש באש לצורך צליית בשר, על מנת להפיק יותר קלוריות מהיחמורים".

עדות ישירה ראשונה לשאיפת עשן

הרעיון לנסות להפיק אבנית משיניים של בני אדם במערת קסם בא בעקבות פרסום מאמר המתאר ממצאים שהופקו מאבנית של נאנדרטלים באירופה בני 50,000 שנה. "כדי לבדוק את השיניים ממערת קסם יצרנו קשר עם פרופ' קארן הארדי, שמשתמשת בטכנולוגיה חדישה על מנת להפיק אבנית משיניים. פרופ' הארדי היתה סקפטית בתחילה, כי מעולם לא עבדו על שיניים של בני אדם קדומים בני 400,000 שנה. בסופו של דבר היא הצליחה להפיק אבנית משלוש שיניים שמצאנו במערה. אחר כך, בתהליך כימי מורכב, בדקנו מה היה בין השיניים שעה שהאבנית נוצרה, והתוצאות היו מפתיעות מאוד".

בתוך האבנית הקדומה נמצאו חלקיקי פחם – עדות ישירה ראשונה לשאיפת עשן. "כולם מדברים על האש כעל פלא ונס של קידמה", מסביר פרופ' ברקאי, "אבל כמו כל סוג אחר של קידמה - גם האש באה עם מחיר סביבתי כבד. בני האדם האלה למדו לצלות בשר, אבל התגלית הזאת עלתה להם בבריאות. הם חיו במערה ושאפו את העשן מן המדורות שהם עצמם הבעירו. יש להניח שלשאיפת העשן היתה השלכה על בריאותם של תושבי המערה וכי היה עליהם למצוא פתרון יצירתי לבעיית שאיפת העשן, בעיה שמלווה את המין האנושי מאז ועד היום".

ממצא שני שנמצא באבנית הוא שיירי אוכל צמחי, הכולל כמה סוגי עמילנים שמקורים בזרעים למיניהם. מדובר בעדות ישירה ראשונה לכך שבני האדם במערת קסם אכלו מזון מן הצומח. "לתפיסתנו, בני אדם פרהיסטוריים אכלו בעיקר בשר ושומן, אבל אין ספק כי אכלו גם מזון צמחי. מה שמעניין כאן הוא סוג הראייה. גם בעבר מצאו זרעים באתרים פרהיסטוריים, אבל כאן העדות היא חד משמעית וישירה: אלה זרעים שנלכדו להם בין השיניים".

בנוסף, החוקרים מצאו באבנית סיבים צמחיים, מבלי שיוכלו להכריע אם שוכני מערת קסם השתמשו בשיניים כדי לעבד את הסיבים, או האם השתמשו בסיבים כדי לנקות את השיניים, כמו חוט דנטלי.

"התמונה המתבהרת, אם כן, היא של שינוי ביולוגי ותרבותי הדרגתי מהומו ארקטוס לאדם חדש, כלומר מאבותינו אלינו", מסכם פרופ' ברקאי. "חלק מרכזי בשינויים התרבותיים יש לייחס לראשית השימוש באש לצליית בשר, ועדות ישירה לכך נמצאה לראשונה גם באבנית השיניים של תושבי מערת קסם. וכאילו כדי להשלים את התמונה, באחת השיניים אפילו מצאנו חתיכת כנף של עש. בן אדם בלע עש וחתיכה מהכנף של העש נדבקה אל אחת משיניו. 400,000 שנה לאחר מכן אנחנו יודעים להפיק את החתיכה הזאת מהאבנית ולומר שמדובר בעש".